Illinoisban nevelkedett, és az ottani egyetem marketing szakán végezte tanulmányait. Első filmszerepét Paul Brickman rendező A nő nem felejt (Men Don't Leave) című produkciójában játszotta, Jessica Lange partnereként. Ezt követte Jon Avnet Oscar-díjra jelölt, emlékezetes alkotása, a Sült zöld paradicsom (Fried Green Tomatoes). Itthon leginkább Al Pacino oldalán az Egy asszony illatá-ban vált ismertté. További filmjei többek között: A három muskétás, Circle of friends, Mindörökké batman, Chamber, Szerelemben háborúban, Batman és robin, Blue sky, School ties, Mad love. O'Donnell legutóbbi filmje a Cookie's fortune Glenn Close, Julianne Moore, Liv Tyler és Charles Dutton partnereként.
Díjai: Chicago Film Critics díj - 1993; Oscar díj - 1993; A Holnap Férfi Sztárja - 1994.
Generációja vezető színésze, aki csaknem minden filmes műfajban bizonyította már tehetségét: eddigi pályafutása során nemcsak akció- és kalandfilmekben, de romantikus, drámai hangvételű alkotásokban, sőt vígjátékokban is nyújtott emlékezetes alakítást.
Film
A Cég - A CIA regénye (színes, magyarul beszélő, amerikai minisorozat, 286 perc, 2007)
színész
A három nővér (színes magyarul beszélő amerikai filmdráma, 113 perc)
színész
A három testőr (színes, magyarul beszélő, osztrák-angol-amerikai kalandfilm, 105 perc, 1993)
színész
A nő nem felejt (színes, magyarul beszélő, amerikai filmdráma, 115 perc, 1990)
színész
Baráti kör (színes, magyarul beszélő, ír-angol-amerikai romantikus dráma, 98 perc, 1995)
színész
Batman és Robin (színes, magyarul beszélő, amerikai akciófilm, 120 perc, 1997)
Ezt játsszák