Kiszámítható-e a hatékony rákterápia?

Az onkológia új területe, a precíziós onkológia a molekuláris diagnosztika segítségével teszi személyre szabottá a kezelési stratégiát. Ma már a diagnózis része a betegség gyökerének a daganatot okozó génhibák feltérképezése, majd annak eldöntése, hogy ennek alapján jelenleg mi a legjobb kezelési lehetőség. Az eddig leírt génhibák száma azonban nagyjából 3 millió, miközben számos kombinációban is jelen lehetnek, ami egy hatalmas információhalmazt alkot – az orvosnak pedig nagyon gyorsan és nagyon jól el kell kiválasztani az alkalmazandó készítményt, hogy valóban hatásos legyen a terápia.

A területen élen járó magyar alapítású innovatív start up vállalkozás, az Oncompass Medicine hidat alkotott a diagnosztika és a kezelés között újonnan fejlesztett orvosi döntést támogató rendszerével, ami azonban ennél jóval többre is képes. Folyamatosan bővülő adatbázisa révén nagyon is megalapozott remény mutatkozik arra, hogy ez az orvosi eszközi hozzájárulhat ahhoz, hogy belátható időn belül lényegében az összes génhibára legyen a megfelelő célzott gyógyszer. Dr. Peták Istvánnal, az Oncompass Medicine tudományos igazgatójával beszélgettünk.

„Ha elromlik a fékrendszer, nem az egész autót vizsgáljuk”

– Összesen 25-30 ezer génünk van, amelyek közül 500-nak a meghibásodása hozható kapcsolatba a különféle daganatok kialakulásával – magyarázza Peták István. – Csodálatos, hogy ma már konkrét számokról beszélhetünk, köszönhetően a 2003-ban befejeződött humán genom projektnek, amelynek révén a teljes emberi genomot (egy szervezet örökítő információinak összessége – a szerk.)

megismertük. Ezt a tudást pedig az onkológiai diagnosztikában és kezelésben is alkalmazni tudjuk. Eleve azokat a géneket vizsgáljuk meg, amelyek a daganat kialakulásáért felelősek lehetnek, összevetve a daganatban lévő DNS-szekvenciát a normálissal – ahogy a fékrendszer meghibásodása esetén sem az egész autót vizsgálják, hanem csak azokat az alkatrészeket, amelyek a problémát okozhatták.

Ha már tudjuk, hogy milyen génhiba vezetett a betegség kialakulásához, a következő kérdés az, hogy van-e forgalomban olyan célzott gyógyszer, ami erre a génhibára hat, illetve ha nincs, találunk-e olyan klinikai vizsgálatot, ahol éppen ilyen célzott gyógyszert tesztelnek. De génhibák ismeretében lehet a legjobb választás a kemoterápia vagy immunterápia is, a lényeg, hogy a beteg számára minél szélesebb körű információ alapján kerüljön kiválasztásra a legjobb lehetőség a beteg számára.

Célzott gyógyszerek

A célzott gyógyszerek egyebek mellett abban különböznek a hagyományos sugár- és kemoterápiától, hogy nem a betegség következményére, azaz a sejtosztódásra, hanem a gyökerére, vagyis azokra génhibára hatnak, ami miatt a daganatsejt gyorsabban osztódik. Egy-egy célzott gyógyszer értelemszerűen akkor adható, ha az adott beteg esetében jelen van az a fajta mutáció, amire az adott készítményt kifejlesztették. Jelenleg a világban 50-60 célzott gyógyszer van forgalomban – ezeknek nagyjából a fele finanszírozott –, további 200-at pedig klinikai vizsgálatok keretében tesztelnek.

Ilyen klinikai vizsgálatban való részvétel akkor merülhet fel lehetőségként, ha az adott beteg esetében nincs forgalomban megfelelő célzott gyógyszer:

– Természetesen olyan klinikai vizsgálatot kell keresnünk a betegnek, amiben pont olyan hatóanyagot tesztelnek, ami pont a nála felfedezett génhibára fejlesztettek ki, és nemcsak azért, mert ez a logikus. Ma már tudományos bizonyítékok állnak rendelkezésre – az „evidence based medicine”-ben, azaz a bizonyítékalapú orvoslásban ez elvárt –, hogy a molekuláris információ alapján kiválasztott klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek összességében szignifikánsan jobb terápiás eredményeket érnek el – mondja Peták István.

„Rajtam ne kísérletezzenek”

A klinikai vizsgálatok során azonban a legkevésbé sem erről van szó, sőt, a páciens olyasmit is kap, ami az adott pillanatban sehol máshol nem elérhető.

– A klinikai vizsgálatok során a jövő gyógyszereit tesztelik – igyekszik eloszlatni a kételyeket a tudományos igazgató. – Manapság azért élnek tovább a betegek, mint tíz vagy húsz éve, mert azok a gyógyszerek, amelyeket az akkori klinikai vizsgálatokban teszteltek, ma már forgalomban vannak. Logikusan végiggondolva nyilvánvalóvá válik, hogy azok, akik a mostani klinikai vizsgálatokban vesznek részt, nagyobb eséllyel élnek majd tovább, mert a jelenleg tesztelt gyógyszerek között van olyan, ami valamilyen pluszt ad a meglévőkhöz képest. Ez csupán matematika.

Tehát nem „kísérleteznek” a betegeken, hanem a klinikai vizsgálatokban a tudomány mai állása szerinti legnagyobb valószínűséggel hatékony kezelésében részesülnek. Megkapják azt, ami már bizonyított, ezen felül pedig azt is, ami az eddigi tudományos kutatások alapján számukra a legjobb.​ A vizsgálatokat független tudományos és etikai bizottságok hagyják jóvá. Még inkább érdemes klinikai vizsgálatokban részt venniük azoknak, akik a most elérhető standard kezelésekkel biztosan nem gyógyíthatóak, hiszen ez egy újabb esélyt jelent számukra – a semmi helyett. Persze egy-egy konkrét klinikai vizsgálatról nem állíthatjuk, hogy biztosan haszna lesz, hiszen éppen azért tesztelik azt a bizonyos gyógyszert, hogy kiderüljön, mennyire hatásos. Összességében azonban biztos, hogy hasznuk van a klinikai vizsgálatoknak, máskülönben nem fejlődne az orvostudomány.

Miért van szükségünk orvosi szoftverekre?

A célzott terápiák koncepciója nagyon világos, és a betegek egy kis részében már jelentős eredményeket lehet elérni velük, a betegek többségénél azonban jelenleg nem állnak rendelkezésre ilyen gyógyszerek, illetve nagyon gyorsan kialakul gyógyszer rezisztencia a daganatban kezelt betegeknél. Ezért a molekuláris diagnosztikai vizsgálatok eredményei alapján ma még legtöbbször a kemoterápia, a sugárterápia, illetve természetesen, ha lehetséges, akkor a sebészi eltávolítás jelenti a legjobb megoldást.

– A kérdés az, hogy hogyan tudja értelmezni az orvos a megvizsgált gének molekuláris eredményeit, és tud-e abban tanácsot adni, hogy a beteg esetében mi a legjobb döntés– folytatja a tudományos igazgató. – Az említett 500 génben eddig leírtak 3 millió mutációt, illetve ezeknek a kombinációit, neki pedig azonnal el kell tudni dönteni, hogy a betegnél jelen lévő mutációnak lehet-e köze a daganat kialakulásához, és ha igen, van-e rá célzott gyógyszer vagy klinikai vizsgálat. Ugyanakkor a tudományos publikációs száma 25 millió; egy számítás szerint még a szorosan vett területére koncentrálva is heti 140 órát kellene olvasással töltenie ahhoz, hogy naprakész legyen.

Egyebek közt erre a problémára választ adva fejlesztette ki az Oncompass Medicine a jelenleg tesztelés alatt álló, de angol nyelven már most is elérhető orvosi döntést támogató szoftverét, ami, tekintve, hogy várhatóan nagyon sokan használják majd – évente 15 millió rákos megbetegedést regisztrálnak a világban –, belátható időn belül gyakorlatilag minden mutációt, illetve minden, azoknak megfelelő kezelést lefedhet. A szoftver a következőket „tudja”:

Kapcsolat a beteg és az orvos között

A beteg ingyenesen beregisztrálhat, és választhat a – természetesen szintén beregisztrált – precíziós onkológiával foglalkozó orvosok között.

Orvosi tanácsadás

A beteg megoszthatja a történetét az általa választott orvossal, aki rákereshet az adott problémára: beírja a keresőbe az adott paramétereket, a rendszer pedig a hatalmas mennyiségű információból a leginkább relevánst hozza előre. Ez alapján az orvos meg tudja mondani a betegnek, hogy a nála jelen lévő génhibára van-e célzott kezelés vagy klinikai vizsgálat; érdemes-e célzott kezelést kapnia vagy klinikai vizsgálatban részt vennie, vagy az ő esetében jelenleg a hagyományos terápia a legjobb; egyáltalán ismert-e hasonló eset bárhol a világban. A betegtörténet rögzítésre kerül a rendszerben, így ha később törzskönyveznek egy új célzott gyógyszert, vagy új célzott klinikai vizsgálat indul, arról az orvos azonnal értesül, és ennek megfelelően lehet folytatni a beteg kezelését.

Real time oncology

Ha egy konkrét génhiba esetén egy konkrét célzott gyógyszer hatékonynak bizonyul, mondjuk Ausztráliában, akkor ez az információ – bekerülve a rendszerbe – abban a pillanatban az egész világon láthatóvá válik. Nem fordulhat elő, hogy valamilyen ismeret az Amerikai Egyesült Államokban elérhető, mi pedig itt, Magyarországon még csak nem is hallottunk róla. Ez az úgynevezett real time oncology, azaz valós idejű onkológia.

Ha a szoftvert nagyon sokan használják, akkor belátható időn belül elméletileg minden génhibához megtalálhatják a célzott gyógyszert.

Előbb volt itt, mint a Szilícium-völgyben

Peták István elmondása szerint Magyarországon, illetve Európában a precíziós onkológiának minden elemét támogatni kell: a diagnosztikát, a kezeléshez való hozzáférést és az informatikai hátteret. Tőlünk nyugatabbra, illetve az Amerikai Egyesült Államokban mind a diagnosztika, mind a kezelés jóval inkább elérhető – „csupán” össze kell kötni a kettőt. Nem meglepő tehát, hogy most szerte a világon a fejlesztések középpontjában az ilyen informatikai rendszerek iránt és a hazai fejlesztésű orvosi szoftver iránt is világszerte nagy érdeklődés és igény mutatkozik. Idén nagy sikerrel mutatták be a chicagói ASCO onkológiai konferencián, illetve Bécsben, az ESMOeurópai rákkongresszuson, januárban pedig a tervek szerint a Szilícium-völgyben debütál a személyre szabott orvoslás világkonferenciáján (Personalized Medicine Word Conference). Nagyon izgalmas lehetőség, hogy Magyarország a precíziós orvoslásban kihasználhatja az informatikában és matematikában meglévő versenyképességét. Az utóbbi években számos sikeres hazai informatikai start up vállalkozás hódította meg a világot, és most az orvosi informatikai az egyik legdinamikusabban fejlődő terület az informatikán belül.

Mikor lesz finanszírozott a precíziós onkológia?

Már most néhány gén vizsgálata, illetve 23-25 célzott gyógyszer finanszírozott a közfinanszírozott ellátás keretein belül is. Peták István és csapata azon vannak, hogy ez a kör mind szélesebbé váljon. A tudományos igazgató szerint fontos lenne növelni az OEP keretét az új technológiák befogadására, de már most növelni lehet a költséghatékonyságot:

–A klinikai vizsgálatok nem kerülnek pénzébe az OEP-nek, hiszen ezeknél szinte mindent a tesztelt hatóanyag gyártója fizet. A már forgalomban lévő, finanszírozott gyógyszerek költséghatékonyságát is növelni lehet olyan molekuláris diagnosztikai vizsgálatokkal, amelyek előre jelezhetik, kinél nem lesz hatásos a kezelés. Az eredményalapú finanszírozás pedig 100 százalékosra növelheti az egészségbiztosító hatékonyságát – ilyenkor a kezelés néhány hónapját a gyártó finanszírozza, az OEP pedig csak akkor veszi át az adott gyógyszert, ha az hatásosnak bizonyul. Jelenleg is van forgalomban olyan készítmény, amit a fenti módon fogadtak be, és bár az eredményalapú finanszírozás még nem működik automatikusan, a jövőre nézve ez az irány jelenthet megoldást a költségrobbanásra. Abban, hogy felállhasson egy új rendszer, ugyancsak segíthet a molekuláris onkológián alapuló informatika, hiszen tudni kell, hogy az adott célzott hatóanyagot mely betegeknél érdemes kipróbálni. Összességében tehát hatékonyabban lehetne a most elérhető forrásokat kihasználni.

Mennyire kell hatásosnak lennie egy gyógyszernek?

A válasz nem kifejezhető százalékban – nagyon is szerteágazó, részben tudományos, részben azonban szubjektív problémáról van szó:

– Egyfelől az orvos mindig a tudomány mai állása szerinti legnagyobb valószínűséggel hatékony kezelést, illetve a legmagasabb evidenciaszintű gyógyszert adja. A legnagyobb evidenciaszint azt jelenti, hogy mennyi és mennyire megbízható tudományos bizonyíték áll rendelkezésre. Amikor egy gyógyszer törzskönyvezve van egy adott indikációra, az azt jelenti, hogy egy független hatóság szakértői úgy látják, elegendő bizonyíték támasztja alá a készítmény hatékonyságát statisztikailag szignifikáns mértékben. Másfelől kérdés, hogy maguk a betegek hány hónap túlélést éreznek jelentős előnynek, amit angolul clinically meaningful benefitnek neveznek. Ez ugyanis már nem egy tudományos probléma – a betegek véleménye számít, hiszen ők „rendelik” meg a kutatásokat-fejlesztéseket, illetve az ő pénzükön veszi meg az adott készítményt az egészségbiztosítási pénztár. Az Amerikai Egyesült Államokban bizottságokat hoztak létre onkológusok és a páciensek között, hogy közösen definiálják ezt a bizonyos clinically meaningful benefitet. Kiderült, hogy utóbbiak legalább 50 százalékos túlélést éreznek előnynek, azaz például az addigi egyéves túlélés egy új terápia révén másfél év kell, hogy legyen – nyilván csak reális célokat lehet kitűzni.

Valahol mégis meg kell húzni egy határt. Korábban ugyanis nagyon lassan haladtunk, mert mindig egy-egy hónapot tettünk hozzá a túléléshez. Ez is nagy dolog, hiszen így eljutottunk valameddig, csak éppen rengeteg idő és költség árán. Ha viszont az a feltételezésünk, hogy az adott gyógyszer legalább 50 százalékkal növeli meg a túlélést, akkor a bizonyításhoz matematikailag sokkal kevesebb betegre van szükség, vagyis az kevesebbe kerül, és előbb megkapjuk az eredményt. De van itt egy kockázat: ha a gyógyszer nem 50, hanem csak 10 vagy 20 százalékkal növeli a túlélést, akkor a hatásossága nem lesz bizonyított, és a fejlesztése leáll. Tehát ha túl magasra tesszük a lécet, akkor rengeteg kisebb hatékonyságú gyógyszert kidobunk, viszont marad erőforrás azokra, amelyek nagy előrelépést jelentenénk – ha meg sorra kidobáljuk a kisebb hatékonyságú gyógyszereket, akkor soha nem érünk a végére. Ezért is fontos, hogy a klinikai vizsgálatban részt vevő betegeknél molekuláris profil vizsgálat történjen: ha tudjuk, hogy ki az a 10 vagy 20 százalék, akiknél az adott célzott gyógyszer hatásos, akkor azt meg lehet menteni további – ugyanilyen génhibával rendelkező – betegek számára, és ezzel a 10-20 százalék az ő esetükben 100 százalékká válik.

Mi a jövő?

Az onkológia természetesen továbbra is fejlődik, a tudományos igazgató szerint például az alábbi területeken várható még előrelépés:

– Már most is léteznek kombinált célzott gyógyszerek, és nagy valószínűség szerint ezek jelentik majd a végső megoldást. A betegséget ugyanis több, akár nyolc génhiba is okozhatja, és ha csak az egyikre adunk gyógyszert, akkor a daganat nagyon gyorsan kiújul. Illetve remény mutatkozik arra, hogy ha minden génhibára, ami az adott betegnél előfordul, tudunk célzott gyógyszert adni, akkor elpusztíthatóvá válik az összes daganatsejt, és elméletileg lehetséges a teljes gyógyulás. Ütjük, ütjük, és egyszer csak átütjük a falat. Kérdés persze, hogy hol van ez a fal, de azt gondolom, hogy közel járunk hozzá.

Hasonlóan izgalmas terület az elmúlt két év egyik nagy felfedezése, az immunterápia, amit korábban fikciónak gondoltunk, hiszen csak a különféle táplálékkiegészítők csomagolásán találkoztunk az „immunerősítő” szóval. Most már vannak olyan tudományosan bizonyított gyógyszerek, amelyek ki tudják kapcsolni azt a mechanizmust, amivel a daganat kikapcsolja az immunválaszt – azaz a kikapcsolók kikapcsolóiként működnek. Ezek sem hatnak minden esetben – azaz csak személyre szabottan alkalmazhatóak –, de az arzenál folyamatosan nő.

Legyen elérhető!

Peták István csapatával arra törekszik, hogy minél több orvos megismerje a precíziós onkológiában rejlő lehetőségeket:

– Folyamatosan adunk elő kórházakban, konferenciákon – van olyan kolléga, aki nyitott, és van olyan, aki kevésbé. Utóbbiak jól látják, hogy a precíziós diagnosztika és kezelés jelenleg nehezen megvalósítható Magyarországon. Eleve a vizsgálat több százezer forintba kerül, a célzott gyógyszereknek csak egy része finanszírozott, a klinikai vizsgálatokhoz sokszor külföldre kell utazni – mindezekre a legtöbb betegnek nincs pénze. Ráadásul ha egy bizonyos készítményt az előírttól eltérő indikációban szeretnének alkalmazni, akkor azt külön engedélyeztetni kell, ellentétben például az amerikai vagy a németországi gyakorlattal.

Éppen ezért mindent meg kell tennünk, hogy egyre több beteg hozzáférjen ezekhez a lehetőségekhez. Ehhez a társadalombiztosítás forrásainak a növelésére lenne szükség. Az, hogy a költségvetés miképpen alakul, nem a mi felelősségünk, az viszont igen, hogy a társadalom folyamatosan informálva legyen arról, hogy hol tart az orvostudomány, függetlenül a finanszírozási kérdésektől – hiszen ezért tartanak bennünket, orvosokat és kutatókat.