Hosszú évek óta színészként dolgozott és számos filmes műfajban (tudományos-fantasztikus, western, katasztrófafilm, dráma) megmutatta tehetségét, ám a világsiker csak hatvankét éves korában érte utol Leslie Nielsent, amikor 1988-ban eljátszotta Frank Drebin hadnagyot a Csupasz pisztoly című paródiában. Az alkotás igazi kultfilmé vált a maga műfajában, számos jelenetét máig idézgetik az emberek, és amit még szórakoztatóbbá tett a magyar szinkron (Sztankay István kölcsönözte a rendíthetetlen nyomozónak a hangját).
Nem csoda, hogy két folytatást is megért a mű, ám ezek minden szempontból elmaradtak az elsőtől. Azonban nem csak népszerűséget hozott Leslie Nielsennek, hanem szerepek egész garmadáját, elsősorban vígjátékokban és gyerekfilmekben, pedig a színész, korábban olyan színészóriással is együtt dolgozott, mint Charlton Heston (Ben Hur, Majmok bolygója). A 90-es években egyértelműen ő volt az amerikai vígjátékok első számú sztárja (Bújj, bújj, ördög, Drakula halott és élvezi, Sziki-szökevény).
Ezt igyekezett maximálisan kihasználni az amúgy is munkamániás színész, aki pályafutása alatt kétszázhúsz karaktert keltett életre száznál is több filmben, és megközelítőleg 1500-szor szerepelt tévéműsorokban. Nyolcvannégy évesen is vállalt szerepeket, egészen 2010-es haláláig, amely pontosan tíz évvel ezelőtt november 28-án következett be Fort Lauderdale-ben.
