Hedvig
8 °C
22 °C
Index - In English In English Eng

HIV-rezisztens magyarokat fedeztek fel

GettyImages-621771062
2019.09.02. 17:41 Módosítva: 2019.09.02. 19:05
Egy ritka génmutáció, amely az érintetteknél visszafordíthatatlan izomsorvadást okoz, mellesleg rezisztenciát biztosít az AIDS-et okozó vírussal szemben. A világon egyedül egy spanyol–olasz család tagjai között mutatták ki a mutációt – valamint egy magyar anyában és fiában. Az AIDS elleni küzdelemben ma még beláthatatlan jelentőségű felfedezésről a rezisztens anya nyilatkozott az Indexnek.

A humán immundeficiencia vírusnak (HIV) a működéséhez – ahogy minden vírusnak – be kell jutnia egy sejtbe, majd az örökítőanyagának át kell jutnia a sejtmag hártyáján is. Ott a gazdasejtet átprogramozva beépül a DNS-be, hogy a sejttel gyártassa le saját fehérjéit, és így szaporodni tudjon. E folyamat minden egyes lépéséhez közreműködő fehérjékre van szükség, amelyek bejuttatják a vírust a sejtbe, majd ott szállítják is.

A HIV talán a legjobban kutatott vírus, így ma már sokat tudunk azokról a sejtfehérjékről, amelyek elengedhetetlenek a fertőzésben és a vírus sokszorozódásában. Ha e faktorok bármelyike nem működik megfelelően, a HIV működése is zavart szenved, és nem vagy csak csökkent mértékben tudja megbetegíteni a sejtet. Értelemszerűen ezek a fehérjék a terápiás célú kutatások fő célpontjai, hiszen elméletileg kikapcsolásukkal semlegesíteni lehet a vírust.

Csakhogy ennek ára van.

E fehérjék ugyanis természetesen nem a HIV kiszolgálására fejlődtek ki, hanem van normális, az egészséges életfolyamatokban játszott szerepük is. Ha kilőjük őket, lehet, hogy eredeti funkciójukat rontjuk el, amellyel ezerszer nagyobb bajt okozunk, mint amekkora pozitívumot a HIV elleni győzelem jelent. A fehérjék hibáit előidéző természetes génmutációkat mindenesetre a HIV-kutatás legreményteljesebb kiindulópontjainak tekinthetjük. A mutáció, amelyről ez a történet szól, visszafordíthatatlan, és a kor előrehaladtával egyre romló izomsorvadást okoz hordozóinál.

A lépcsők legyőzése

Az 1F típusú végtagövi izomdisztrófia nevű betegség rendkívül ritka, öröklődő kór. A világon eddig két magyar beteget azonosítottak, és rajtuk kívül is csak egy spanyol–olasz családnál fordul elő, nyolc generációban elszórtan.

Most 44 éves vagyok, két fiam közül az egyik (aki most 14 éves) örökölte tőlem ezt a betegséget. Egészen 2016-ig számunkra és az orvosaink számára is ismeretlen volt az izombetegségünk valós természete. Korábban sok, teljesen különböző hátterű izombetegséget is ugyanabba a kategóriába soroltak, és a prognózis szerint az ember korán kerekesszékbe kényszerül, majd már lélegezni sem képes egyedül. Végül a betegség progressziója halálhoz vezet

– mondta az Indexnek Csuhai Gabriella.

A betegség alapvetően izomgyengeséggel, illetve a kezek és a lábak fáradékonyságával jár. Jellemző a betegekre a nyelési és légzési nehézség, de a szívizomzatot a betegség látszólag nem érinti. A legfurcsább jellemző, hogy ennél a típusú végtagövi izomdisztrófiánál a soron következő generáció állapota sokkal rosszabb a felmenőjéhez képest. Senki sem tudja, hogy ez miért van, az orvosok is értetlenül állnak előtte.

A betegség leglátványosabb része, hogy a betegek rosszul vagy egyáltalán nem tudnak lépcsőzni (innen ered a spanyol–olasz család által létrehozott kutatásfinanszírozó egyesület elnevezése is: Conquistando escalones, vagyis legyőzni a lépcsőket).

Gabriella kapaszkodva tud lépcsőn járni, a fia azonban ma már nem (a betegség súlyossága és progressziója emberről emberre más). Ma már tudják, hogy a betegségük az 1F típusú végtagövi izomdisztrófia, amelyet a kilencvenes években fedeztek fel, de a génmutációt, amely okozza, csak 2013-ban azonosították. Anyát és fiát soha nem hagyta nyugodni a nem tudás, nem fogadták el, hogy egy diagnosztizálatlan betegséggel élnek. 2016-ig számos invazív vizsgálatot (például izombiopsziát) végeztek rajtuk, és egy génre is rákerestek a DNS-ükben, hogy talán a gyanított és ismert mutáció okozza-e állapotukat – de az eredmény akkor még elmaradt.

Genomtérképezés

Végül 2010-ben a Pécsi Tudományegyetem neurológiai klinikáján Pál Endre ajánlotta fel nekik, hogy egy nemzetközi kutatóprogram keretében (a betegeknek ingyen) kiküldik a vérmintáikat Kanadába, ahol teljes genomtérképezést végeznek rajtuk, hogy megpróbálják megtalálni az állapotot okozó genetikai elváltozást.

Hat év telt el, mindenféle haladás nélkül. 2010-ben még nem tudhatták, hogy betegségük genetikai alapjait csak három évvel később fedezik fel. Ebből kiderült, hogy ez a típusú izomdisztrófia domináns módon öröklődik, vagyis a heterozigóták (akik csak egyik szülőjüktől örököltek hibás gént) is betegek lesznek. Szerencsére a magyar betegek mintáit nem felejtették el, így

2016-ban náluk is sikeresen azonosították a mutációt.

Egyelőre nem ismert, hogy Csuhai Gabriella és fia felmenői és az egyetlen másik érintett család Spanyolországban (illetve néhány tagja Olaszországban) kapcsolatban álltak-e egymással a múltban, de erre elég kicsi az esély.

Többé nem voltak egyedül

Három évvel ezelőtt végre kézzelfogható információ volt a birtokunkban arról, hogy mi a bajunk. Akkor majdnem tök mindegy volt nekem, hogy ettől megváltoznak-e a mindennapjaink vagy sem, biztonságérzetet adott a tudás, és annak ismerete, hogy nem vagyunk egyedül a világban.

Egy évvel később azonban Gabriella fiának állapota drasztikusan romlani kezdett. Míg annak előtte kilométereket tudtak túrázni az erdőben, addig 2017-ben már kétszáz métert sem tudott járva megtenni a fiú. Ekkor az anya újult erővel vetette bele magát a betegségről szóló információ keresésébe, és ekkor került kapcsolatba a spanyol–olasz családdal is.

Náluk sokkal kiterjedtebb a betegség előfordulása, viszont a világon rettentően ritka. Így esély sincs arra, hogy pályázati pénzeket nyerjenek a kór mechanizmusának, gyógymódjának tanulmányozására – illetve nem volt eddig esély, de most a HIV képbe kerülésével ez változhat. Jelenleg a spanyol–olasz család egyesülete közösségi finanszírozás révén pénzeli a kutatásokat, amelyek négy szálon futnak, és évi 200 ezer eurót emésztenek fel.

Azonosították tehát a végtagövi izomdisztrófiáért felelős génmutációt, vagyis a transzportin-3 szállítófehérje génjében (TNPO-3) történt egyetlen nukleotid delécióját (kivágódását). A transzportin-3 fehérje a szerin és arginin aminosavakban gazdag fehérjék sejtmagba juttatásában játszik fontos szerepet. Az, hogy pontosan hogyan okozza az izomsejtek sorvadását, ma még kevéssé ismert, de szállítófehérje révén biztosan a sejten belüli anyagforgalommal áll kapcsolatban.

Mindez már akkor is jelentős felfedezés lenne, ha a transzportin-3 fehérjének nem ismernénk más funkcióját. Csakhogy már a felfedezésről szóló közleményben is megjegyzik a kutatók, hogy e fehérjéről (illetve génjéről) tudott, hogy kulcsszerepet játszik a HIV-1 vírus sejtmagba juttatásában.

Rezisztencia

A spanyol III. Károly Kutatóintézet AIDS immunopatológiás részlegének munkatársai fehérvérsejteket izoláltak a betegektől, majd azokat a laborban HIV-1-gyel próbálták megfertőzni. Az eredmények igazolták a hipotézist, miszerint a mutációt hordozó emberek rezisztensek a vírussal szemben. Konkrétan úgy találták, hogy a mutáns fehérvérsejtekben a HIV-1 18-szor rosszabbul képes szaporodni, mint a vad típusú (mutációt nem hordozó) sejtekben.

Nem arról van szó, hogy a HIV nem tudja megfertőzni a sejtet. Bejut a sejtplazmába, de mivel a sejtmagban lévő DNS-be már nem képes integrálódni, szaporodni nem fog. Ez a teljes szervezetre nézve valóban azt jelenti, hogy az ember rezisztenssé válik a HIV-fertőzésre

– értékelte a felfedezést Nagy Károly egyetemi tanár, a Semmelweis Egyetem Orvosi Mikrobiológiai Intézetének munkatársa.

Ez mindössze a második olyan igazolt génmutáció, amely rezisztenssé teszi az embert a HIV-vel szemben.

Mindez – ahogy azt mindig el kell mondani – nem jelent azonnali gyógymódot az AIDS-szel szemben, pláne, hogy a mutáció súlyos betegséget okoz a hordozóiban. Ugyanakkor a kutatások teljesen új irányát nyitja meg mind a HIV, mind az izomdisztrófia kezelése terén.

A kutatás vezetője, José Alcamí így értékelte a felfedezést az intézet kiadott közleményében: „Kivételes szituációval szembesültünk: a fertőző és a ritka betegségek közös határterületével. Ha megértjük a jelenség háttérmechanizmusait, farmakológiai és génterápiás stratégiákat leszünk képesek tervezni a limfociták HIV-fertőzésének megakadályozására, másrészt pedig képesek lehetünk semlegesíteni a mutáns fehérje hatását az izomsejtekben, ezzel javítani [az izomdisztrófiások] állapotán.”

A HIV-örökítőanyag beépülése a sejt DNS-ébe számos faktor együttes hatásától függ. Arra nincs közvetlen bizonyítékunk, hogy ha egy mutációt hordozó ember valóban megfertőződne HIV-vírussal, akkor benne teljesen kizárható lenne a vírus szaporodása, illetve később az AIDS kialakulása. Az viszont biztosnak látszik, hogy az esély a fertőződésre töredéke az átlagosnak

– mondta Nagy Károly.

Az első génmutáció, amely rezisztenciát biztosít a HIV-vel szemben, a CCR5 gén delta-32 jelű, ugyancsak deléció jellegű mutációja. Ez jóval több embert érint, hiszen az európai populáció 10 százaléka heterozigóta, míg 1 homozigóta erre a génváltozatra (azaz egyik, illetve mindkét szülőjüktől örökölték a mutáns allélt). A gén egy olyan receptorfehérjét kódol, ami szükséges a HIV sejtbe jutásához. A homozigóta mutánsok gyakorlatilag teljesen rezisztensek a HIV-re, de a heterozigóták védettsége is meghaladja az 50 százalékot.

Az új remény

Az izomdisztófiások élete nem fog ettől a felfedezéstől közvetlenül megváltozni, de ahogy Gabriella elmondta, lelkileg sokat számít nekik a felfedezés:

Amikor megismerkedtem a spanyol–olasz család néhány, Olaszországban élő tagjával, azzal szembesültem, hogy nemcsak a tüneteink azonosak, de még a betegséget is hasonlóképp dolgozzuk fel a lelkünkben. Ez erőt ad nekem, attól függetlenül, hogy tisztában vagyok a betegség végkimenetelével. Néhány évvel ezelőtt még nagyon elérhetetlennek tűnt, hogy mi is részesei lehetünk egy külföldi kutatássorozatnak, és egyszer majd hatásos terápiát találhatnak a betegségünkre. Már ma is vannak olyan izomdisztrófiák, amelyek esetében a génterápia hatásosnak bizonyult. A mi betegségünknél erről még nincs szó, de a kutatások elindultak. Úgy érzem, hogy már nem vagyunk egyedül, és folyik a kutatás, amely egyszer gyógymódot fog eredményezni.

(Borítókép: Yegor Aleyev / Getty Images)