Eufrozina, Kende
14 °C
24 °C
Index - In English In English Eng

Egy fehérje mind felett: koronavírus legyőzésének kulcsa

GettyImages-1214359485
2020.06.07. 16:05
A koronavírus-világjárvány első hónapjaiban egyre-másra közölték a tanulmányokat - rendszerint a kínai betegek adataira alapozva - arról, hogy mi határozza meg, hogy valaki könnyen átvészeli a fertőzést, vagy súlyosan megbetegszik, esetleg meghal. Úgy tűnt, hogy az idős, elhízott, dohányos, sok krónikus betegségben szenvedő férfiak a legveszélyeztetettebbek. Az is gyorsan kiderült, hogy a tüdősejtek egy felszíni fehérjéje, az ACE2 játssza a főszerepet a vírus sejtbe jutásában. Evidensnek tűnt tehát, hogy a veszélyeztetett csoportokban máshogy működik az ACE2. Aztán jött a csalódás, mert a helyzet minden, csak nem ilyen egyszerű. Ez egyrészt visszavetette a terápia-, illetve a vakcinafejlesztési reményeket, ugyanakkor az egyre több információ lassan, de biztosan el fog vezetni a gyógymódhoz. De az ACE2 újfent megtanított bennünket arra (amit persze a valódi szakemberek mindig is tudtak), hogy nem eszik olyan forrón a kását.

Az ACE2 az angiotenzin-konvertáló enzim-2 rövidítése, és ahogy a neve is mutatja, egy másik fehérje, az angiotenzin-2 átalakítását végzi, sok egyéb funkció mellett. Leggyakrabban belső testüregek felületét borító hámsejtek felszínén lakik, például a szív, a belek és a tüdőhólyagocskák falában. Feladata, hogy a hozzá kapcsolódó hírvivő molekulák hatására egy sor különféle élettani folyamatot indítson be a sejten belül, amelyek a sebgyógyulástól kezdve a vérnyomás-szabályozásig és a gyulladásig egy sor életműködési folyamatban játszanak szerepet.

Az angiotenzin-2 részben ellentétes hatást vált ki, hiszen emeli a vérnyomást. Így, amikor az ACE2 őt elmetszi és hatástalanítja, gyakorlatilag gátolja az angiotenzint. Az ACE2 által kialakított receptorokhoz azonban nemcsak az angiotenzin képes kötődni, hanem a SARS-CoV-2 vírus tüskefehérjéi is, így ez a receptor a kulcs a vírus sejtfertőzésében. Ez már egész hamar kiderült, így teljesen logikusnak tűnt az feltételezés, hogy minél több ACE2-t tartalmaz az ember tüdősejtjeinek felszíne, annál könnyebben megfertőzheti a vírus, és annál súlyosabb betegség alakul ki a fertőzés nyomán.

Azonnal meglett a megoldás. Vagyis nem

Nem kellett túl nagy fantázia, hogy a kutatók elkezdjék összekötni a klinikai adatok alapján azonosított rizikócsoportokat (öreg, beteg, dohányos férfiak) az ACE2 receptorok számával. Nyilván az lehet a tapasztalatok hátterében, hogy az ilyen betegeknek valamiért több az ACE2 receptoruk a tüdőszövetükben, így kitettebbek a koronavírusnak.

Csakhogy nem ez a helyzet.

Pontosabban nagyon tévútra visz, ha megpróbáljuk ilyen végletesen leegyszerűsíteni az összefüggést. A kutatási eredmények szerint ugyanis nincs különbség férfiak és a nők tüdejében található ACE2 receptorok gyakoriságában - márpedig előbbiek gyakrabban halnak meg covid-19-ben. Sőt, a fiatalok és az idősek tüdejében sem különbözik a fehérje mennyisége, holott utóbbiak sokszorta nagyobb veszélyben vannak. Az öregedés egyszerűen nem okoz egyértelmű változást az ACE2 gyakoriságában.

Az ACE2 mulekulaszerkezete
Az ACE2 mulekulaszerkezete
Fotó: Emw / Wikimedia Commons

A dohányzás az egyetlen egyértelmű kapocs a koronavírus-veszélyeztetettség és az ACE2 között. Ahogy az amerikai Cold Springs Harbor Laboratórium kutatói rámutattak, a dohányosok tüdejében lévő kehely-mirigysejtekben sokszorosára emelkedik az ACE2 receptorok száma. E mirigysejtek váladéka védőbevonatot képez a tüdő belső felületén a legkülönfélébb belélegzett szennyeződések és kórokozókkal szemben.

A dohányosok tüdejét sokkal több külső fenyegetés éri, hiszen a cigarettában több száz különféle káros vegyület van. Így a tüdejükben gyors osztódásnak indulnak a mirigysejtek, hogy bírják a strapát, és elegendő védőbevonatot termeljenek a védekezéshez. A sok mirigysejt pedig sok ACE2 receptort hoz magával.

A dohányzás nemcsak a kehelysejtek révén teszi ki nagyobb veszélynek az embereket koronavírus-fertőzéskor (és úgy általában bármikor, mindenféle vírus nélkül is). Egy másik kutatásban azt mutatták ki, hogy a dohányosok körében gyakori, a tüdő légzőképességét drasztikusan korlátozó krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) is megnövekszik az ACE2 receptorok száma a tüdőben.

Az asztmásoknak sorra kéne halniuk

Persze, ezek csak megfigyeléses vizsgálatok. Amíg nem végeznek kísérleteket (amelyeket egyébként már elkezdtek) tüdősejtekkel, amelyeket előbb dohányfüstnek tesznek ki, majd megfertőzik őket az új koronavírussal, addig nem lehet kijelenteni, hogy a dohányzás az oka valóban a nagyobb veszélyeztetettségnek. Ugyanakkor nem nagy bátorság arra fogadni a jelenlegi tudásunk birtokában is, hogy ez a helyzet.

A járvány egy pontján az is felmerült, hogy az asztma is kockázati tényező lehet, elvégre egy komoly rohamokkal járó krónikus tüdőbetegségről van szó. Ez megint teljesen logikusnak hangzott - és megint csak nem igazolódott be. A súlyos koronavírus-betegek körében ugyanis kifejezetten alacsony az asztmások aránya. A vizsgálatok itt is az ACE2-re irányították a kutatók figyelmét.

Az asztmások és az egészségesek tüdejében ugyan nincs nagy különbség a fehérje gyakoriságában,

viszont az asztmarohamok csillapítására való szteroidos inhalátorokat használók körében jelentősen alacsonyabb az ACE2 száma. Ezek a gyógyszerek alapvetően gyulladáscsökkentő hatásúak, és a járvány elején Kínában próbálták is használni őket a covid-19 betegek kezelésében. Ebben volt is ráció, hiszen elképzelhető, hogy az asztmások alapból érzékenyebbek a koronavírus-betegségre, de az általuk használt inhalált gyógyszerek hatékonyan csökkentik ezt a veszélyt. De ez jelenleg nem több spekulációnál.

Koronavírusos beteg tüdőröntgenjét vizsgálja egy orvos egy belga kórházban 2020 áprilisában.
Koronavírusos beteg tüdőröntgenjét vizsgálja egy orvos egy belga kórházban 2020 áprilisában.
Fotó: Olivier Matthys / Getty Images Hungary

Nem szabad abbahagyni a vérnyomáscsökkentőt

Nagyon veszélyes ugyanakkor, ha egy-egy látszólagos eredmény hatására az emberek önhatalmúlag változtatnak a saját gyógyszeres kezelésükön, amely sok esetben egy őket sokkal inkább fenyegető halálos betegség ellen védenek. Néhány hónappal ezelőtt néhány orvos például úgy tapasztalta, hogy a magas vérnyomást produkáló covid-19 betegeknek adott bizonyos típusú vérnyomáscsökkentők esetenként súlyosbították a betegséget (ezek az angiotenzin-receptort blokkolták vagy gátolták, angol rövidítéssel ARB-k és ACEI-k). Figyelmeztetéseket adtak ki arról, hogy ezek a gyógyszerek veszélyt jelenthetnek a járvány közepette.

De ez nem bizonyult helyesnek, a nagy epidemiológiai vizsgálatok nem igazolták, hogy az ilyen vérnyomáscsökkentőt szedő emberek nagyobb veszélyben lennének. Éppen akkor kerülnek nagyon nagy veszélybe, ha félelmükben nem veszik be a gyógyszerüket. A világ nagy orvostársaságai állásfoglalásokat adtak ki arról, hogy

mindenki szedje továbbra is a vérnyomáscsökkentőt, amit az orvos felírt neki.

Ugyanígy nagy veszélyei lehetnek annak is, ha a laikusok különféle szerek alkalmazásával megpróbálják maguknak csökkenteni az ACE2 receptoraik számát. Ez a fehérje ugyanis nemcsak azért van a sejtjeinken, hogy beengedje a koronavírust. Az ACE2 fő funkciója a vérnyomásemelő hatású angiotenzin-2 hatástalanítása. Ha lecsökkentjük az ACE2 mennyiségét, az angiotenzin fog felszaporodni, ami megemeli a vérnyomást, és veszélyes gyulladási folyamatokat indíthat be. Másrészről a koronavírusnak már pár ezer ACE2 receptor is elég lehet a fertőzéshez (ami kifejezetten kevés a rengeteg sejthez, és a sejtek felszínén lévő rengeteg fehérjéhez viszonyítva).

A helyzetet tovább bonyolítja, hogy miközben a vírus az ACE2-höz kötődik - így a fertőzés megelőzéséhez elméletben előnyös lenne, ha ebből a fehérjéből kevesebbel rendelkeznénk, a betegség igazán súlyossá válásában szerepet játszhat az ACE2 receptorok számának lecsökkenése is. Amint a SARS-CoV-2 receptor megfertőzi a sejteket, azok olyan üzenetet küldenek a szomszédos sejteknek, hogy csökkentsék szabad ACE2 receptoraik számát - így védekezve a fertőzés ellen. Csakhogy ez megint csak az angiotenzin felszaporodását és ezzel a sokszor végzetes gyulladások beindulását eredményezi. Vagyis a koronavírus azért olyan halálos, mert pont azt a fehérjét támadja, ami a súlyos hatásai ellen védekezni tudna.

Rengeteg klinikai kísérlet van folyamatban, amely közvetlenül vagy közvetetten az ACE2 fehérje működésére hat. A legtöbb kutató arra fogadna, hogy ez a molekula fogja végül elhozni a covid-19 gyógymódját, de erre még többet kell várnunk, mint amit a legtöbb aggódó ember elfogadhatónak tartana.

(Borítókép: A vírus elektron-mikroszkópos hamisszínes képe - forrás: Bsip / Getty Images)