Gyertyatartó alakú karmesterek az agyban

Mik is ezek a kandelábersejtek vagy axo-axonikus sejtek?

Szentágothai János írta le 1974-75-ben, hogy vannak ilyen sejtek. Agykérgi idegsejteket festett meg klasszikus módszerekkel, és talált köztük egy olyat, melynek a jeladó része, amit az agykutatók axonnak hívnak, gyertyatartó formájú volt. Mintha még a gyertyák is bele lennének tűzve. Ezért nevezte el őket kandelábersejtnek.

Milyen számban fordulnak elő az agykéregben?

Még nem tudjuk, de nem gyakori sejttípus.

És hány gyertya áll a gyertyatartóban?

A nagyagykéregben 200-600 piramissejtet idegez be egy kandelábersejt, az agykéreg hippokampusz nevű területén ez az szám felmehet 1000-1200-ig is. De kizárólag az agy szürkeállományában fordulnak elő. Ezt már Somogyi Péter fedezte fel. És ő adta nekik az axo-axonikus sejt elnevezést is. Szentágothai ugyanis félreismerte a kandelábersejtek kapcsolatrendszerét. Azt írta, hogy ezek a sejtek, ugyanúgy, mint a többi, a célsejtjeik jelfogó részéhez, azaz dendritjéhez csatlakoznak. 1977-ben jelent meg Somogyi Péter közleménye, amelyben leírta, hogy nem erről van szó.

Azt már korábban tudták, hogy egyes sejtek jeladó részen, vagyis axonjuk kezdeti szakaszán vannak szinapszisok, csak azt nem tudták, honnan erednek. Somogyi megtalálta ezeknek a szinapszisoknak a forrását. Felfedezte, hogy van egy olyan sejt, amely kizárólag ilyen szinapszisokat ad. Tehát máshová nem csatlakozik a többi idegsejten, csak az axonjuk kezdeti részére. Ráadásul kizárólag a serkentő vagy más néven glutaminsavval működő sejteknek az axonjára.

A piramissejtek a serkentősejtek egyik osztálya?

Az agykéregben a domináns serkentősejttípus a piramissejt. Ezen kívül van még a tüskés csillagsejt, és most már talán az axo-axonikus sejteket is ide lehet sorolni.

Somogyi Péter azért tartotta őket gátlósejteknek, mert gamma-aminovajsavat használnak ingerületátvivő anyagként?

Ő mutatta ki ezekben a sejtekben a gamma-aminovajsavat. És ez a klasszikus gátló ingerületátvivő anyag az agykéregben. Ezért gondolta, hogy ez a sejt alapvetően gátló természetű.

Az önök felfedezése pedig az, hogy az axo-axonikus sejtek olyan különös sejtek, melyek a gátlósejtekre jellemző ingerületátvivő anyaggal serkentenek. Hogyan csinálják?

A preszinaptikus, tehát a szinapszis előtti sejt gamma-aminovajsavat szabadít fel, a posztszinaptikus, tehát a szinapszis utáni célsejten pedig receptorok ülnek, amelyek érzékenyek erre az anyagra. Ezek a receptorok gyakorlatilag kloridion-csatornák. Amikor a gamma-aminovajsav beköt a receptorhoz, a receptorban lévő ioncsatornák megnyílnak, és kloridionok áramlanak rajtuk keresztül a koncentrációviszonyoknak megfelelően. A kérdés az, hogy merről merre áramlanak. Mert ez határozza meg, hogy milyen polaritású a válasz, amit kivált a célsejten.

Az általában használt mérési eljárásokkal a kutató lecseréli a sejt belső ionkoncentrációját. Mi vizsgáltuk meg először az axo-axonikus sejtek hatását úgy, hogy nem zavartuk meg a célsejtek működését, belső ionkoncentrációját. És azt láttuk, hogy az axo-axonikus sejteknél mások a klorideloszlási viszonyok az axon kezdeti szakaszán, mint a többi gamma-aminovajsavval működő sejtnél. Ezen fellelkesedve elkezdtük kutatni, mi lehet ennek a molekuláris háttere, mi az a mechanizmus, ami lehetővé teszi, hogy a sejt egyik részén kicsi a kloridion-koncentráció, a másik részén nagyobb, illetve, hogy ennek milyen következményei vannak a neuronhálózat szintjén.

El lehet mondani úgy, hogy a neurobiológusokon kívül más is értse?

Megpróbálom. Vannak olyan molekulák, amelyek a sejtekből kifelé lapátolják a kloridionokat. Ha ezek nincsenek jelen valahol, ott a kloridionok benn maradnak a sejtben. Kiderítettük, hogy azok a molekulák, amelyek a kloridionok kitranszportálásáért felelősek, előfordulnak az idegsejtek jelfogó részein, tehát a dendritjein, valamint a sejttestjén, a jeladó részén, az axonján viszont nincsenek. Ez az oka annak, hogy a sejt egyik feléből, épp abból a feléből, ahová ezek az axo-axonikus sejtek kapcsolódnak, nem tud kitranszportálódni a klorid. A többi részéről viszont, ahol a gátlósejtek kapcsolódnak, kitransztortálódik. Amikor egy gátlósejt aktív, akkor a klorid kívülről befelé áramlik. Amikor viszont egy axo-axonikus sejt, akkor belülről kifelé. Ezért más a válasz polaritása, ami máshol negatív irányba változtat, az itt pozitív irányba.

Az eddigieket kissé komplikálja a célsejtek működési állapota, az úgynevezett membránpotenciál. Hogy egy sejtnek milyen a membránpotenciálja, aktivitási állapota, azt gyakorlatilag a hálózat határozza meg. A hálózati állapot szabályozza az axo-axonikus sejt - piramissejt kapcsolatot is. Tehát a piramissejtek, a célsejtek állapotától függ, hogy az axo-axonikus sejt hatása serkentő vagy semleges, tehát hogy van-e hatása vagy sincs. Mintha lenne egy ki-be kapcsoló az axo-axonikus sejt hatásán. Ez egy furcsa paradoxon. Minél jobban csökken a célsejtek aktivitása, vagyis minél gátoltabb állapotban vannak a célsejtek, az axo-axonikus sejt annál hatékonyabban serkent. Viszont ha serkentettebb állapotban vannak a célsejtek, nincs hatása az axo-axonikus sejtnek.

A HVG-nek adott interjújában azt mondta, az axo-axonikus sejtek "karmesterek", melyek a piramissejtek szinkronkisülését garantálják.

Azok a piramissejtek, amelyek ilyen mélyen gátolt állapotban vannak, és bemenetet kapnak egy axo-axonikus sejttől, egyszerre aktiválódnak. Ezért mondjuk azt, hogy gyakorlatilag ezek a leghatékonyabb serkentősejtek.

Ez a pozíciójából adódik? Hogy ő kapcsolódik legközelebb az akciós potenciál keletkezési helyéhez?

Mivel csak az axon kezdeti szakaszára ad jeleket, és ott a legkönnyebben serkenthető egy piramissejt, a hatást tekintve az axo-axonikus sejt van a legkönnyebb helyzetben. Ez tudja a leghamarabb kisütni, tüzeltetni a célsejtet.

És ezért gondolták róla korábban, hogy a legerősebb gátlósejt?

Igen. Gyakorlatilag itt dől el, hogy az analóg információfeldolgozás, ami egy idegsejt jelfogó, dendrit részén történik, digitális jelként, akcióspotenciálként továbbítódik-e. Ha van egy sejt, amelyik ide és csak ide csatlakozik, az nagy valószínűséggel kulcsfontosságú.

A gátlósejtek is szinkronizálnak.

A gátlósejtek kis hullámformát indukálnak a célsejtek membránpotenciáljában. Szinuszhullámszerűen változtatják aktiválhatóságukat. Mivel ezt egyszerre teszik nagyon sok célsejten, szinkronizálni tudják működésüket. A célsejtek általában ott aktívak, ahol a hullám maximumon van, és mivel ezt a maximumot a gátlósejtek időzítik, képesek szinkronizálni a célsejtek kisülését.

Csak itt az a kérdés, hogy hány sejt kell hány sejt szinkronizációjához, és milyen gyorsan tudják ezt végezni. Az axo-axonikus sejtek működésében éppen az az újszerű, hogy egyetlen sejt egyszeri működése elég ahhoz, hogy sok célsejt egyszerre aktiválódjon. Azért lehet azt mondani, hogy karmestersejt, mert csak egyet int és beindul az aktivitás. És azért nagyon fontos, hogy ez a karmestersejt kizárólag a piramissejtekhez csatlakozik, mert így az egyszerre serkentett piramissejtek biztosan tovább is adják a serkentést a hálózatban.

Ki mozgatja a karmestert? Milyen sejtek idegezik be az axo-axonikus sejteket?

Még nem tudjuk, hogy bemeneteik miben különböznek a többi idegsejt bemeneteitől. A következő négy-öt évben azt is meg kell majd fejteni, hogy a felszállópályák befolyásolják-e őket, vagy inkább az agykérgen belüli kommunikáció uralja működésüket.

Mi a jelentőségük az axo-axonikus sejteknek?

Azt a hasonlatot szoktam használni, hogyan alakulnak ki a szavak a betűkből. Eddig erre az volt a stratégia, hogy nagyon sok gyerek nyúlkál bele az asztalon található betűhalmazba, most viszont egy gyerek, egy sejt egyszeri aktivitására csoportba rendeződnek a jelek. És ráadásul minden esetben nagyon hasonlóan történik ez az összerendeződés. Ha egy axo-axonikus sejt aktiválódik, másik sejten egy komplex hullámformát kapunk válaszul, nem pusztán egy pozitív vagy negatív polaritású gátló vagy serkentő választ. Egy jelsorozat indul meg egyetlen jel helyett. Szerintem az axo-axonikus sejt működésének megfejtése kulcsfontosságú lépés lehet annak megértéséhez, a komplex reprezentációk hogyan alakulnak ki az agyban.

A kötési jelenségnél például különféle jellemzőket kombinálunk egy tudati egésszé. Nyilvánvaló, hogy ezt egy bitnyi információval nem tehetjük meg, nem tudunk négy-öt dolgot egyszerre kódolni egyetlen akciós potenciállal. Akciós potenciálok valamilyen időben és térben nagyon jól rendezett kombinációjára van szükség. A nagy kérdés az, hogyan lehet ezt gyorsan és megbízhatóan előhívni a hálózatból. A kötési jelenség néhány milliszekundumon belül kialakul. Nem ismerünk olyan oszcillációt, ami ennyi idő alatt szinkronizálna. Ezzel szemben az axo-axonikus sejt gyakorlatilag egy-két milliszekundum alatt aktiválja hálózatát.

Lehet ez egy fogalom vagy emlékkép neurális alapja?

Inkább pillanatszerű memóriának mondanám. Gyakorlatilag arról van szó, hogy a hálózatban meglévő kapcsolatrendszert aktiváljuk egy sejt be- és kikapcsolásával. Az információ tárolásában és előhívásában lehet fontos szerepük a kandelábersejteknek.

A következő lépés mi lesz?

Most állítjuk fel a laborban azt a regisztrációs rendszert, amellyel egyszerre több száz vagy inkább több ezer sejt működését tudjuk vizsgálni anélkül, hogy meg kellene őket szúrni.

Lesz egy axo-axonikus sejt meg az általa beidegzett piramissejtek?

Meg azok a piramissejtek, melyeket ezek a piramissejtek idegeznek be. Ennek a módszernek az a szépsége, ha van egy sejt, amelynek a mi elképzelünk szerint karmesterszerepe van, le tudjuk írni azokat a darabokat, melyeket tanít vagy lejátszik a hálózaton belül. Lézerfénnyel rendkívül gyorsan pásztázzuk majd az idegsejtek hálózatát, amelybe előzőleg tüzelésre érzékeny festéket juttattunk. Ha aktiválunk egy axo-axonikus sejtet, és videóra vesszük, mi történik a hálózatban, akkor a villanássorozatok megmutatják, hogy milyen kiterjedésűek, időbeli szerkezetűek azok az információcsomagok, melyeket az axo-axonikus sejtek továbbítanak.

Másodpercenként ötszáz képet kell felvennünk, tehát 2 milliszekundumonként egy teljes képet le kell húznunk az egész hálózatról. Az Egyesült Államok védelmi minisztériumától kértünk segítséget, hogy ilyen érzékeny, eddig kizárólag katonai műholdakon használt kamerához jussunk.

Milyen visszjezéseket kapott a Science-ben megjelent tanulmányra?

Még a kollégák számára sem egyértelmű, mi lesz ennek a következménye az agykérgi hálózatok értelmezésére. Volt olyan is, akinek gyakorlatilag el kellett magyaráznom, mi van cikkben. De olyanok is vannak, akik szerint mérföldkő lesz ez a munka. Ilyenkor persze nagyon örülök, de leginkább annak, hogy értesüléseim szerint sikerült másoknak megismételni a kísérleteinket. Ez a legjobb hír.