Jöhet a személyre szabott tumorgyógyítás

Az elérhető genomszekvenálási módszerek előtt rejtve marad a szokatlan bázisok eloszlási mintázata. Vértessy Beáta és munkatársai az MTA Természettudományi Kutatóközpontban és a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetemen azt vizsgálják, hogyan lehetne feltárni ezeket a rejtett hibákat. Kutatásaik az idei kémiai Nobel-díj kapcsán kerülhetnek az érdeklődés középpontjába.

Vértessy Beáta szerint több karcinogén anyag károsítja a DNS-t, és idéz elő mutációkat, amelyek azután tumoros elváltozásokhoz vezetnek, de ezeken a külső hatásokon túl, az egészséges környezetben normális anyagcserét folytató sejtek DNS-e is állandó kémiai változásokat szenved el. A DNS-ben a bázisok élettani körülmények között is gyakran átalakulnak, amitől romlik a genetikai kód. Az egyik leggyakoribb ilyen spontán hiba az uracil megjelenése a DNS-ben: ha ez nem javítódik, a következő replikáció során a citozin-guanin bázispár uracil-adenin bázispárra cserélődik.

A DNS-ben tárolt információ megőrzésének érdekében az evolúció során szükségszerűen létrejöttek azok a DNS-hiba-felismerő és -javító mechanizmusok, amelyek őrzik a genom épségét. Több ilyen DNS-javító útvonal létezik, ezek specifikusak az egyes DNS-hibákra.

A kutató szerint a DNS-javító útvonalak általános jellemzője, hogy időben és térben pontosan szabályozott együttműködésben jönnek létre több fehérje, köztük több enzim részvételével. Minden folyamatban dedikált szerepük van a hibát felismerő, a hibát kihasító, majd a hasítás után visszamaradt lyuk befoltozását végző fehérje-komplexeknek. A hibafelismerő fehérjék a DNS-szál mentén folyamatosan keresik a módosulásokat, és amikor egy-egy hibára rátalálnak, akkor odavonzzák a javításért felelős többi fehérjét.

Hibából lehet gyógymód

Több kutatás is készült már ebben a témában, lassan terápiás eljárásnak lehet használni majd a hibajavítást. A DNS-javító mechanizmusok célzott gátlásával a genom integritását lehet megbontani, ami sejthalált okoz. Ezen az elvi alapon minden olyan sejt célzottan támadható, amelyben a DNS-megkettőződés aktívan folyik. Ilyenek például a tumorsejtek vagy azok a fertőző mikroorganizmusok, amelyek a gazdaszervezetben aktívan szaporodnak. Továbbá e mechanizmusok biokémiája részben egyelőre még beláthatatlan, óriási lehetőségeket jelent a DNS-alapú biotechnológiai eszközök fejlesztésében is.

„Saját kutatásaink a DNS-javítás területén egy még most is fennálló nagy ellentmondást próbálnak tisztázni. Már tudjuk, hogy a DNS-ben számos olyan kémiai módosulás fordul elő, ami korábban DNS-idegennek vélt bázisok gyakori megjelenéséhez vezet. E szokatlan bázisokat a tudományos szakirodalom túlnyomó része jelenleg hibaként kezeli, jóllehet néhány úttörő közlemény már leírta, hogy – például az uracil bázisnak – élettani szerepük is lehet. Ezen belül mi tártuk fel a DNS-beli uracil egyedfejlődésben és gazda-patogén kölcsönhatásban játszott szerepét” – írja Vértessy Beáta az MTA sajtóközleményében.

A szakember szerint az ilyen kutatásokat nagyban hátráltatja, hogy a DNS valódi kémiai összetételét és valódi szekvenciáját – a genom szekvenciáját – sajnos csak korlátozottan ismerjük, mivel a DNS-szekvenáló eljárásokban szinte kizárólag arra van lehetőség, hogy a szekvenciát a négy alapbázis (adenin, timin, guanin, citozin) alapján ismerjük meg. Rejtve marad azonban a szokatlan bázisok eloszlási mintázata: például ugyanannak kezelik az uracilt és a timint, a kémiailag módosult bázisok a módosítatlanokkal.

Egy ötletes eljárást már kidolgoztak az 5-metil-citozin és a citozin megkülönböztetésre, de az csupán egy egyedi megközelítés. „Célunk, hogy saját módszereinket a valós idejű szekvenálás, illetve a nanopórusos szekvenálás által nyújtott lehetőségekkel párosítva, le tudjuk írni a DNS-ben most még rejtett információt – mondja Vértessy Beáta.