Az agy marihuánája

Az agy belső kannabinoidrendszerének vizsgálatával a kutatók az elmúlt években az agy egy teljesen újszerű belső kommunikációs rendszerét kezdték feltárni. Ha sikerülne ezt a rendszert megérteni, akkor számos orvosi problémát sikerülne megoldani, olyan gyógyszereket lehetne kifejleszteni, amelyek szelektíven hatnak, vagyis nem járnának olyan nem kívánatos mellékhatásokkal, mint az orvosi célra használt marihuána vagy a THC-tartalmú gyógyszerek.

A kutatás főbb állomásai

Raphael Mechoulam izraeli tudós 1964-ben azonosította az indiai kenderben található több mint 60 alkoloida közül a delta-9-tetrahidrocannabinolt (THC), amely a marihuána szinte valamennyi ismert hatásáért felelős.

Az agyban található kannabinoidreceptorokat a kilencvenes évek elején fedezték fel. Egyik fajtájuk, a CB1 főleg a központi idegrendszerben, a másik, a CB2 az immunrendszer elemeiben található. (A receptorok a sejtmembránba ágyazott fehérjék, melyek megváltoztatják a sejt működését, amikor hozzájuk illő molekulák kapcsolódnak hozzájuk. Egyes receptorok hidrofil csatornákkal rendelkeznek, melyek lehetővé teszik, hogy ionok lépjenek a sejtbe vagy lépjenek ki a sejtből. Másik fajtájuk az ún. G-fehérje-kapcsolt receptorok, melyek a sejtben különféle, gyakran az ioncsatornákban változás előidéző biokémiai jelzéseket indítanak el.)

A további kutatások megállapították, hogy a CB1 az egyik leggyakoribb G-fehérje-kapcsolt receptor az agyban. Legnagyobb sűrűségben az agykéregben, a hippocampusban, a hipotalamuszban, az agytörzsi magvakban, a kisagyban, a gerincagyban és az amygdalában fordulnak elő. Ez magyarázza a marihuána sokféle hatását. Pszichoaktív hatása az agykéregre gyakorolt hatásából származik. Rontja a tanulást és emlékezést, mivel beavatkozik a hippocampusban, melynek feladata az emléknyomok kialakítása és megerősítése. A kisagyra és a gerincagyra hatva csökkenti a fájdalmat és a hányingert. A hipotalamusz pedig az étvágyért, az amygdala pedig az érzelmi reakciókért felelős.

A CB1-receptorok pontos elhelyezkedésének megállapítása magyar tudományos eredmény. Freund Tamás, a Magyar Tudományos Akadémia Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézetének profeszora az amerikai Kenneth P. Mackie-vel közösen feltárta, hogy a kannabinoidreceptorok csak bizonyos idegsejteken és nagyon specifikus pozícióban találhatók meg. Mégpedig azokon a gátló idegsejteken, amelyek gamma-aminovajsavat (GABA) bocsátanak ki; ez az agy fő gátló ingerületátvivő anyaga, mely megmondja a fogadó neuronoknak, hogy ne süljenek ki. Továbbá a CB1-receptorok a szinapszisok, az idegsejtek közötti kapcsolódási pontok közelében találhatók.

Huszonnyolc évvel a THC azonosítása után Mechoulam felfedezett egy kis zsírsavmolekulát, mely a CB1 receptorhoz kapcsolódik, és olyan hatást gyakorol, mint a THC. A kutató a szanszkrit "boldogság" után elnevezte anandamide-nek. Daniele Piomelli és Nephi Stella pedig felfedezett egy hasonlóan viselkedő molekulát, mely a kevésbé költői 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) nevet kapta. Ezt a két molekulát nevezik az agy belső kannabinoidjainak. (A kutatók a közelmúltban találhatak más endokannabinoidokat is, szerepük azonban még bizonytalan.)

A két receptor és endokannabinoid az idegsejtek közötti kommunikációs rendszer része, a marihuána hatóanyaga pedig véletlenül éppen eléggé hasonlít az endokannabinoidokra, hogy aktiválja a kannabinoidreceptorokat.

Újfajta jelzőrendszer

Eltérően a hagyományos ingerületátvivő anyagoktól, melyek vízben oldódnak, az endokannabinoidok zsírok, és nem kis hólyagokban tárolódnak, hanem a sejthártya membránjának anyagából szintetizálódnak, amikor az idegsejten belüli kálciumszint emelkedik vagy amikor bizonyos G-fehérje-kapcsolt receptorok aktiválódnak.

Az agyban játszott szerepük sokáig rejtély volt. A kilencvenes évek elején azonban több kutató is szokatlan dolgra figyelt fel. A Scientific Americanben megjelent cikk egyik szerzője, Bradley N. Alger például a hippocampus piramissejtjeit (más néven serkentősejtjeit) tanulmányozva azt vette észre, hogy amikor a sejteken belüli kálciumszint rövid időre megemelkedik, akkor az ún. gátlósejttől GABA formájában érkező tiltó jelzés csökken.

Ez váratlan megfigyelés volt, mert azt mutatta, hogy a fogadó sejt valahogyan befolyásolja a küldő sejtet. Addig mindenki azt gondolta, hogy az érett agyban a jelzések a szinapszisokon keresztül kizárólag egy irányba terjednek: a preszinaptikus (a szinapszis előtti) sejttől a posztszinaptikus sejt felé.

Úgy tűnt, a kutatók az idegsejtek közötti kommunikációs egy teljesen új típusát fedezték fel, és a jelenségnek a "depolarizáció indukálta gátláscsökkentés" (DSI) nevet adták. Ahhoz, hogy ilyen gátláscsökkenés bekövetkezzen, a posztszinaptikus sejttől valamilyen ismeretlen üzenőanyagnak kell a preszinaptikus, GABA-kibocsátó gátlósejthez mennie, és valahogy meg kell akadályoznia a gátló ingerületátvivő anyag felszabadulását.

Több éves próbálkozás után 2001-ben több kutatócsoport párhuzamosan igazolta, hogy a rejtélyes anyag a 2-AG nevű endokannabinoid. Ha a szinapszis előtti sejten blokkolják a kannabinoidreceptorokat, akkor nem jön létre a DSI jelensége, ha viszont aktiválják, akkor létrejön. Ez a magyarázata annak, hogy a CB1 receptorok a gátló ingerületátvivő anyagot (GABA) felszabadító preszinaptikus sejten helyezkednek el; az a feladatuk, hogy detektálják és fogadják a posztszinaptikus sejt membránjából kilépő endokannabinoidokat.

A tanuláshoz és a felejtéshez is kell

A DSI a további kutatások során fontos agyi tevékenységnek bizonyult. Az időleges gátláscsökkentés hatására javul a tanulás egyik, hosszú távú poteciációnak nevezett formája, melyet a hippocampus végez a szinaptikus kapcsolatok megerősítésével és eltárolásával. Mivel ez gyakran kisebb neurocsoportokat foglal magában, az endokannabinoidok jól megfelelnek a feladatnak. Mivel zsírban oldódó molekulák, nem jutnak messzire az agy vizes, sejten kívüli környezetében, és gyors lebontó mechanizmusok biztosítják, hogy meghatározott területen és korlátozott ideig hassanak. Mivel a DSI rövid időtartamú lokális hatás, lehetővé teszi, hogy az adott időpontban különösen aktív idegsejtek időlegesen elszakadjanak gátló ingerületátvivő anyagot kibocsátó környezetüktől és így hatékonyan információt kódoljanak.

Kutatások kezdődtek az endokannabinoidok idegsejti és viselkedési, pszichológiai hatásai közötti kapcsolat pontos feltárására is. A szorongást vizsgálva a kutatók egy kísérlet során egy hang lejátszása után enyhe áramütést mértek a kísérleti állatok lábára. Az egerek hamar megtanulták, hogy a hang után előre féljenek az áramütéstől. Ha viszont ezt követően a hangot többször lejátszották úgy, hogy nem követte áramütés, megszünt a félelem.

2003-ban Giovanni Marsicano munkatársaival bebizonyította, hogy a kannabinoidreceptorokkal nem rendelkező egerek könnyedén megtanulják a hang és az áramütés társítását, de CB1-receptorokkal rendelkező társaiktól eltérően, nem szűnik meg félelmük, amikor a hanggal már nem jár együtt áramütés. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a belső kannabinoidok fontos szerepet játszanak abban, hogy megszűnjön az a félelem és szorongás, melyet a kellemetlen múltbeli események emléke vált ki bennünk.

Az agy belső kannabinoidrendszerének működését még távolról sem sikerült feltárni, de az eddigi eredmények is hozzájárulhatnak újfajta gyógyszerek kialakításához. A jelenleg forgalomban lévő THC-tartalmú gyógyszereknek az a nagy hátulütőjük, hogy nem specifikusan hatnak, hanem mindenhol, ahol találnak kannabinoidreceptort. Ezt a problémát az agy belső kannabinoidjainak felhasználásával lehetne megkerülni. Világszerte folynak például kutatások olyan szorongáscsökkentő gyógyszer kifejlesztésére, mely lelassítaná a belső kannabinoidok lebontását végző enzimek működését, így a szorongáscsökkentő hatás tovább érvényesülne. (Magyarországon Freund Tamás a Richter Gyógyszergyárral közösen dolgozik ilyen anyag előállításán.)