Nem kell már 25 évet várni a rákbetegek többségének gyógyulására

A Nature precíziós onkológiával foglalkozó társlapjában szerdán megjelent egy közlemény az ön és munkatársai által kifejlesztett orvosi módszerről. Kérem, meséljen a publikáció jelentőségéről!

A tudományos közlemény megjelenésének az a jelentősége, hogy bizonyítékul használható a tudományos közélet felé is, hogy a módszer és orvosi eszköz, amivel idén megnyertük a Get in the Ring és az Unikornis-díjat, tavaly pedig két informatikai innovációs díjat, valóban segítheti az onkológust abban, hogy megfelelő gyógyszeres terápiát válasszon a betege számára. Az amerikai onkológusok éves konferenciáján már tavaly bemutattuk az eredményeinket, tehát a tudományos közeg már tisztában volt a létezésével, de az orvosoknak tudniuk kell hivatkozni egy részletes, lektorált tudományos közleményre, ha használni akarják a módszerünket és orvosi eszközünket. Szerencsére most már tudnak.

Honnan indult a felfedezés?

Amióta hazatértem 2003-ban az Egyesült Államokból, és évfolyamtársammal, Schwab Richárddal létrehoztuk az Oncompass Medicine-t, azon dolgozunk, hogy olyan eszközöket fejlesszünk ki, amik segítik az orvosokat abban, hogy 

Ezt a megközelítést nevezik precíziós onkológiának. Rendszerszerűen csak a 2003-ban zárult humángenom-projekt – a teljes emberi genom feltérképezése – után tudtuk elkezdeni kutatni a rákos megbetegedést okozó génhibákat. A fejlesztés első fázisában, 18 évvel ezelőtt sikerült kimutatni egy ilyen hibát egy rákos tüdőszövetmintában, s erre célzott kezelést tudtunk javasolni. Ez volt a világon az egyik első publikált, molekuláriscélpont-alapú kezelés egy tüdőrákos embernél. Később azonban kiderült, hogy az általunk is feltárt génhiba csak a tüdőrákos esetek 5 százalékáért felelős.

Vagyis már az elképesztően összetett dolog, hogy feltérképezzék, milyen genetikai elváltozás okoz egy bizonyos daganatos megbetegedést?

Igen, szemben például a Coviddal, amit egy kórokozó okoz, nagyon sok gén nagyon sokféle hibája, mutációja eredményezhet daganatot. Ezért volt szükség olyan molekuláris diagnosztikai módszerre, ahol egyszerre sokféle gén hibája kimutatható. 2008-ban jött el az idő, az elsők között mi is bevezettük az új generációs szekvenálást, vagyis a gének újfajta feltérképezését a daganatokban. Közben egyre több génhibára sikerült kifejleszteni új gyógyszert, most már több mint száz ilyen van törzskönyvezve. 2015-ben volt az első randomizált klinikai vizsgálat a SHIVA01, a precíziós onkológia hatékonyságának a vizsgálatára, amit a párizsi Curie Intézetben végeztek el. Kivonták a DNS-t a betegek daganatából, és molekuláris diagnosztikai módszerrel elemezték a daganatokat. A feltárt génhibák alapján kiválasztottak célzott gyógyszeres terápiákat e betegek számára. Volt, akinél hatott a kiválasztott készítmény, de nem mindenkinél.

Ebből levonták azt a következtetést, hogy a precíziós onkológia hatékony lehet, de a megfelelő terápia kiválasztása sokkal bonyolultabb probléma, mint azt előre gondoltuk. Ennek az az oka, hogy

És ezekből a mutációkból minden beteg daganatában átlagosan 4-5 génhiba egyedi kombinációja van jelen. Gépi segítség nélkül az emberi tudás ezért ott megállt, hogy csak a gyakrabban előforduló génhibák ellen lehetett megbízható bizonyítékot szerezni a célpontalapú kezelés kiválasztásához. Ezért ki kellett fejlesztenünk egy mesterséges intelligenciát használó orvosi módszert, ami segíthet kiválasztani a megfelelő gyógyszert a ritka mutációk és kombinációk esetén is. A Curie Intézet kutatóival újra elemeztük a SHIVA01 klinikai vizsgálat eredményeit az új módszer segítségével. Betöltöttük a molekuláris vizsgálatok eredményeit az új módszert alkalmazó szoftverbe. Kiderült, hogy az új módszer által a molekuláris profilok alapján kiválasztott gyógyszerek statisztikailag nagyobb eséllyel voltak hatásosak, mint azok, amiket a módszer nem tartott hatásosnak.

Ezt a szoftvert az Oncompass fejlesztette ki?

Igen. De maga a szoftver már „csak” a fizikai megvalósítása annak az orvosbiológiai és matematikai módszernek, hogy hogyan kell kiválasztani a megfelelő gyógyszert sok ritka génhiba esetében. Ez 25 év kutatói munka és 5 év fejlesztés eredménye. Kutatóként nagyon örülök, hogy munkatársaimmal sikerült előrelépést elérnünk a daganatok személyre szabott célzott kezelésében, és hogy a precíziós onkológia területének egy rangos szakmai folyóirata találta méltónak az eredményeinket közlésére. Ez azt jelzi, hogy bebizonyítottuk, lehetséges javítani mesterséges intelligencián alapuló módszerrel a személyre szabott terápiás döntéseket. Ez új kutatási és fejlesztési irányt nyithat a precíziós orvoslásban.

A lektorált tudományos közlemények esetében a szerzők számára titkos bírálók ellenőrzik, hogy az eredmények úgy vannak-e dokumentálva, hogy ellenőrizhetők legyenek, a következtetések megalapozottak-e, és azt, hogy mennyire új a felfedezés az adott tudományterületen. A mi esetünkben mind a három, a folyóirat által felkért szakmai bíráló elismerte az eredmények jelentőségét a precíziós onkológiában, és rengeteg kérdést tettek fel. Egy ilyen közlemény végleges elfogadása több mint fél év munkája. A szerkesztők kérték a közlemény kibővítését, hogy szélesebb szakmai közönség számára legyen könnyebben érthető. Ez azt jelenti, hogy abban bíznak, a módszerünk példájára a daganatok kezelésére és más betegségek személyre szabott sikeresebb kezelésére is kifejlesztenek mások is a miénkhez hasonló, mesterségesintelligencia-alapú terápiatervező eszközöket. Megtettük az első lépést, de még számunkra is hosszú az út ahhoz, hogy minden betegnek segíteni lehessen, ezért a nemzetközi verseny ezen a területen a betegek javát fogja szolgálni.

Utazzunk vissza egy kicsit az időben a Szépművészeti Múzeumba és az ott felállított bokszringbe. A szorító egyik sarkában ön áll. Szürreálisnak ható kép, kérem, értelmezze!

Ahogy mondtam, nemzetközi a verseny a kutatásban és az innovációban is, ebben magyar kutatóként és cégként is helyt kell állnunk. Elindultunk a Get in the Ring nemzetközi innovációs versenyen is, ahol a gyógyszerkutatás felgyorsításában komoly eredményt elért startupok versenghettek a győzelemért. A visegrádi országok regionális döntője a Szépművészeti Múzeumban volt, egy román hölggyel kerültem össze a döntőben, bokszkesztyűben, köpenyben a ringben kellett kérdésenként 30 másodperc alatt meggyőznünk a zsűrit, hogy a mi szoftverünk a legjobb. Ez valójában egy ünnep volt, hiszen minden részt vevő cég azért dolgozik, hogy az emberiség egy komoly problémáját megoldja. Ilyen értelemben ez nem is klasszikus viadal volt, ugyanis bárki nyert, annak mindenki örült, hisz amit az egyik fejleszt, az a másiknak is jó lehet egy egészségügyi problémájára. A regionális fordulóból bejutottunk az idén áprilisban rendezett világdöntőbe. A pandémia miatt online lehetett csak megtartani. A döntőben egy izraeli céggel kerültünk szembe. Az ujjukat mozgatni képtelen embereknek fejlesztettek ki csuklópántot, mely képes kommunikálni a számítógéppel, okostelefonnal, s így ők is tudják használni ezeket az eszközöket. Végül a 109 országból elinduló 25 ezer résztvevőből mi győztünk az orvosi szoftverünkkel.

Van a szoftvernek gyenge pontja?

Még rengeteget kell tanítanunk. De leginkább ott van a gyenge pont, hogy bár megvannak a célhibák, egyelőre nagyon sokra nincsen hatásos gyógyszer. Ennek oka, hogy minden génben több ezer féle mutáció lehet, és nem mindegyik érzékeny az adott gyógyszerre. Ahogy korábban említettem, összesen 600 gén hatmillióféle mutációja és ezek kombinációi okozhatnak daganatot. A jó hír az, hogy ez a vége, sokkal többet már nem fogunk találni.

Miért?

Mert a daganatot okozó génhibák és a génhiba-kombinációk nem találomra fordulnak elő, hanem követnek biológiai szabályokat, egy kódot. Csak bizonyos génhibák és bizonyos kombinációk okoznak növekedést a daganatban. A szoftver működésének módszere egy klasszikus, szabályalapú matematikai rendszer, ami a mesterséges intelligenciának egy típusa. Nagyon bonyolult számítási műveletekre van szükség, hogy elérjük a célunkat, ezért volt szükség a szoftverre.

Egy átlagos havi, célzott gyógyszeres rákterápiás kezelés 10 ezer dollárba kerül, így gazdaságilag sem mindegy, hogy hat-e. A gépünk fejlesztésének az a missziója, hogy az orvos egy új eszköz segítségével a nagyobb valószínűséggel hatásos gyógyszert válassza minél több beteg esetében.

Célzott daganatellenes terápiára évente mintegy 100 milliárd forint megy el Magyarországon is. A mi célunk az, hogy amit a módszerünkkel sikerül megtakarítani a hatástalan kezelések megelőzésével, azt el lehessen költeni hatásos terápiákra. Illetve segíteni akarjuk a gyógyszergyárakat, hogy ne öljenek pénzt olyan gyógyszerfejlesztésbe, amely nem hoz eredményt. Segíteni szeretnénk kiválasztani a célpontot, amire új gyógyszert kell fejleszteni, és szeretnénk segíteni megtalálni azokat betegeket, akiknek a legnagyobb valószínűséggel hatásos lenne ez az új gyógyszer.

Arányosan nézve hány emberről derül ki az önök módszere alapján, hogy melyik célzott kezelést kell kapnia?

Az eddigi eredmények azt mutatják, hogy a betegek 92 százaléka esetében találunk olyan gyógyszert, aminek használatát tudományos bizonyíték támasztja alá a daganatban található génhibák alapján. Ez nem jelenti azt, hogy ezek a gyógyszerek biztosan hatásosak, csak azt, hogy van tudományos bizonyíték, ami az alkalmazásukat támogatja. A betegek kezelésére az onkocsapatok adnak végül javaslatot sok orvosi szempontot figyelme véve. Az adott daganattípusban törzskönyvezett kezelésekre szűkítve a kérdést 42 százalék esetében tudtuk azt mondani, hogy pozitív kapcsolatban van a beteg daganatának molekuláris profiljával egy lehetséges kezelés, és a betegeknek 22 százalékban tudtuk azt mondani legalább egy lehetséges kezelésről, hogy a beteg molekuláris profiljával negatív kapcsolatban van. Ez azt jelenti, hogy a kezelésekre jelenleg is engedélyezett gyógyszerek közötti döntést is tudjuk segíteni. Szerencsére havonta jön ki egy új terápiás lehetőség, gyorsan bővülnek a választási lehetőségek.

Mire számít, hányan vehetik majd igénybe az önök új módszerét?

Szűken véve azoknál biztosan jó lenne elvégezni az elemzést, akik számára jelenleg nincs biztosan hatásos gyógyszeres kezelés.

Globálisan is szeretnénk alkalmazni a módszert, a Get in the Ring-részvételünk is ennek jegyében zajlott. Úgy gondoljuk, hogy egy új korszak hajnalán vagyunk, már ami a digitális precíziós onkológiát illeti. Elindult a verseny, amelyben eldől, hogy melyik orvosi célú mesterséges intelligencia szerepel majd jobban.

Van rá esély, hogy licenc alapján állami intézmény is használhassa a szoftvert?

Abszolút. A tervünk az, hogy licenc formájában az egész világon minden orvos számára elérhetővé tegyük.

Az oldalukon is olvasható, hogy a rákgyógyítás paradigmaváltás előtt áll, és a célzott gyógyszeres kezelés egyre inkább előtérbe kerül. Ez azt jelenti, hogy a sejtpusztításra építő kemoterápia lassan visszaszorul?

A célzott terápia és az immunterápia fokozatosan váltja fel a kemoterápiát, de sok ráktípusban még most is a kemoterápia az egyedül elérhető hatásos kezelés.

Ezt úgy kell elképzelni, hogy mondjuk 10 év múlva az onkológiai terápiáknak csak a 10 százaléka lesz kemoterápia?

Amit ön mond, azt nem tartom eltúlzott reménynek. A kemoterápiának rossz a híre, de nagyon hatásos is lehet, főleg azoknál, akiknek a génhibájára még nincs gyógyszer. Azt is tudni kell, hogy egy kemoterápiás kezeléssel tovább lehet élni, mint egy rosszul kiválasztott célzott gyógyszeres terápiával. Sőta hatástalan kezelés rosszabb, mint ha nem is kezelik a beteget. De természetesen általában az a legjobb, ha megfelelően kiválasztott célzott kezelést kaphat a beteg.

Örülünk annak, hogy fokozatosan „leszalámizzuk” a rákot, és ez a szoftver reményeink szerint felgyorsítja ezt a folyamatot.

A rákellenes immunterápia jövőjét is befolyásolhatja a szoftver?

Igen. Az immunterápiának az a lényege, hogy gyógyszerrel kikapcsoljuk azt a blokkolót, amivel a daganat gátolja a szervezet immunválaszát a tumor kifejlődésére. De ennek első lépése, hogy ki tudjuk-e számolni, a daganatban lévő génhibák mekkora eséllyel váltanak ki immunválaszt. A szoftver ebben is segítséget nyújthat. Ami még izgalmas új irány a kutatásban, az a vakcina.

Például a Karikó Katalinék által fejlesztett messenger RNS alapú oltóanyagok?

Pontosan, a BioNTech cég eredetileg a rákterápiára összpontosított, amikor megpróbálták kifejleszteni az első mRNA-alapú vakcinákat. Az volt a terv, hogy ezzel az új technológiával mindenkinek egy egyedi, számára alkalmas vakcinát fejlesztenek ki. Az, hogy végül a koronavírus ellen – mindössze egyetlen tüskefehérjegén ellen – alkalmaztak először mRNS-alapú vakcinát, egy fatális véletlen. Ahogy korábban beszélgettünk róla, a rák esetében 600 gén ellen kellene oltóanyagot fejleszteni, és azt személyre szabottan alkalmazni. Viszont most már legalább tudjuk, hogy az mRNS-technológia biztonságos és hatásos, Kati története pedig egészen inspiráló! Egyszer én is oda szeretnék eljutni, ahova ő. De, gondolom, ez minden kutató álma. Én már 25 éve járom körül ugyanazt a problémát: hogyan lehet a betegeknek a megfelelő célzott terápiát kiválasztani? Viszont úgy gondolom, hogy nem kell már 25 évet várni arra sem, hogy a daganatos betegek többsége célzott terápiával meggyógyuljon, vagy a betegségét krónikus betegséggé lehessen csillapítani, mint ahogy például a magas vérnyomás esetében teszi az orvostudomány. A daganatok persze, ahogy a vírusok, próbálnak mutációkkal „menekülni” a gyógyszerek elől, de a mutánsok száma is véges. Ha sikerül sok olyan gyógyszert kifejlesztenünk, ami az összes variáns ellen hat, akkor mattot adtunk a ráknak.

(Borítókép: Peták István. Fotó: Karip Tímea / Index)