Versenyfutás a Covid-19 elleni gyógyszerért

A Semmelweis Egyetem honlapján megjelent elemzés szerint a

legújabb publikációk alátámasztják azon hipotézist, miszerint a klorokin (chloroquine) javíthatja a SARS-CoV-2-vel fertőzött betegek klinikai kimenetelét.

A cikk leírja, hogy a klorokin, illetve a hidroxiklorokin már korábban is eredményes koronavírus-gátlónak bizonyult, például a SARS-CoV-1 (a 2003-as SARS járvány kórokozója) ellen, ezért merült fel szinte azonnal, hogy ebben az esetben is hatékony lehet. A szert a múlt század harmincas évei óta használják maláriagyógyszerként, a második világháborúban sok beteg katona életét mentette meg.

Újabban rheumatoid arthritis, illetve lupusz ellen is sikerrel alkalmazzák. Az elmúlt évtizedek szinte minden vírus okozta járványaiban (például ebola, zika, Dengue-láz) felmerült a klorokin használata, de sajnos többször bizonyult ez csalfa reménynek, mint tényleges megoldásnak.

Anekdota vagy bizonyíték?

A klorokin in vitro kísérletekben (tehát Petri-csészében, kémcsőben) általában jelentős antivirális aktivitást mutat. A probléma ott volt, amikor ezt a hatást emberi betegekben is reprodukálni próbálták, de az általában nem sikerült. Így a hatóanyag korábbi vírusfertőzésekkel szembeni hatásáról csak egy-egy beteg kezelését leíró esettanulmányok állnak rendelkezésre, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatok nem. Vagyis a bizonyítékok a legtöbb szakember számára csak anekdotikusak, magyarul nem bizonyítanak semmit.

Csakhogy a klorokin és a hidroxiklorokin SARS-Cov-2 (a mostani járványt okozó koronavírus) elleni hatásáról az utóbbi hetekben valóban jelentek meg reménykeltő tanulmányok. Kínában és Franciaországban is végeztek viszonylag alacsony számú betegen kísérleteket, és a kutatók jó eredményekről számoltak be. Kínában majdnem száz beteg bevonásával azt találták, hogy a klorokinnal kezelt betegeknek gyorsabban csökkent a lázuk, és a tüdő-ct eredményeik is gyorsabban javultak, mint a kontollcsoport tagjaié.

Mindenesetre tény, hogy a klorokin egyike a legígéretesebb terápiáknak, és nagy előnye, hogy már létező gyógyszer, így végigment már az engedélyezési lépéseken, amelyekben bizonyították, hogy a mellékhatásai általában tolerálhatók. Ez nem jelenti azt, hogy ne lennének mellékhatásai, időnként akár egészen súlyosak.

Egy arizonai házaspár pár napja kórházba került (és a férfi aztán bele is halt), amikor a koronavírustól való félelmükben megitták a hatóanyag akváriumtisztításra használt verzióját. Kólában feloldva, árulta el az Indexnek Vajó Zoltán magyar orvos, aki véletlenül épp az érintett arizonai kórházban gyógyít. A klorokin ismert mellékhatásai között van a retinakárosodás, illetve a szívizom-károsodás is.

Valós a remény, de bizonyíték kell

A korábbi antivirális hatást vizsgáló kutatások épp azért végződtek sokszor kudarccal, mert kiderült, hogy a vírusölő hatáshoz olyan sok kellett volna a szerből, ami már mérgező az emberre.

Hogyan hat a klorokin a vírusok ellen - holott eredeti indikációját, a maláriát nem vírus, hanem egy parazita okozza? Egyrészt a hatóanyag gátolja a vírus sejtbe való jutását a felszíni receptorok kötődésének akadályozása révén. Emellett a sejten belüli kémhatás megváltoztatásával akadályozza, hogy a vírus bejusson a sejtszervecskékbe, illetve akadályozza a vírus RNS-ének másolását és a fehérjéi termelését is.

Vagyis tényleg vannak adatok arra, hogy a szer hatékony lehet a koronavírus ellen. Az egyik legújabb ilyen tanulmányt a francia Mediterrán Fertőző Betegségek Alapítványának kutatói hozták nyilvánosságra a múlt héten. Ebben arról számolnak be, hogy húsz covid-19 beteget kezeltek hidroxiklorokinnel, és a szer jelentősen csökkentette a naponta vett mintákban lévő vírusszámot. Ugyanakkor - hívják fel a figyelmet más kutatók - ez nem randomizált kontrollkísérlet volt: nem véletlenszerűen osztották a kezelt és a kontrollcsoportba a betegeket, és nem is szólnak arról, hogy mi lett a betegségek kimenetele. De sok más baj is van vele.

Jelentős problémák a francia tanulmánnyal

A klorokin korántsem bűvöli el az összes szakértőt. Az egyik legelismertebb covid-19-szakértőnek számító Christian Drosten, a berlini Charité oktatókórház virológusa egy podcastban meglehetősen negatívan nyilatkozott a hatóanyagról. Szerinte olyan sok kellene belőle a vírus visszaszorításához, ami már tolerálhatatlan veszélyekkel járna. Így fogalmaz:

A malária ellen hatásos klorokin ilyen régóta engedélyezett gyógyszerhatóanyag. Virológusok már 15 évvel ezelőtt kísérleteztek vele és látták, mi történik, ha vírusokkal fertőzött sejtkultúráknál klorokint és más anyagokat használnak. Ezek a kísérletek azt mutatták, hogy így a vírusterjedése leáll vagy csökken.

Csakhogy fontos az anyag hatáskoncentrációja is. Alapvetően nagyon jó, ha egy anyag a sejtkultúrában az alsó nanoszinten hatást fejt ki. Amikor a klorokin hatását a régi SARS-vírus ellen vizsgálták, ott az volt a helyzet, hogy literenként több mint egy mikromól, azaz a nanomól ezerszerese volt szükséges ahhoz, hogy a vírusreplikáció 50 százalékát lefékezze. Ez a mennyiség a felső határ, olyan koncentráció, amire a kutatók azt szokták mondani: B- vagy C-listás találat. Egy ilyen hatáskoncentráció esetén a kutatók általában nem lelkesednek fel, hogy jobban utánanézzenek a dolognak.

A német orvosnak a klorokin hatásosságát "bizonyító" francia tanulmányról is megvan a kritikus véleménye. Szerinte minden, a médiában látott szörnyű kép ellenére a koronavírus fertőzöttek nagy része körülbelül magától kigyógyul a betegségből mindenféle gyógyszeres kezelés nélkül is. Egy gyógyszer hatásának vizsgálatát ezért úgy kell megszervezni, hogy látható legyen, mi az, ami a gyógyszer hatása, és mi az, ami magától is gyógyul. A randomizált vizsgálatoknál véletlenszerűen kiválasztott, súlyos és nem súlyos betegeket vonnak be a vizsgálatba. A betegek egyik fele megkapja a gyógyszert, a másik placebót kap, de hogy ki melyiket kapja, azt csak a vizsgálat vezetője tudhatja.

Ennél a tanulmánynál az volt a probléma, hogy a vizsgálatot végző kórház betegein vizsgálták a gyógyszer hatását, kontrollcsoportnak egy másik kórházból átvett betegeket használtak, akik nem kaptak klorokin-kezelést. A két betegcsoport nagyon különböző volt. A gyógyszerrel kezelt betegek átlagéletkora 51 év volt, a kezelést nem kapóké 37. De ez nem minden. Drosten visszatetszőnek tartja, hogy a vizsgálatba bevont betegcsoportban csak két aszimptomatikus beteg volt (akiken a tünetek még nem jelentkeztek), a másikban pedig 4.

Dorsten szerint ez, és a két betegcsoport közötti korkülönbség arra utal, hogy a gyógyszerrel kezelt csoport a betegség lefolyásának későbbi szakaszában tartott, azaz tulajdonképpen a körtét az almával hasonlították össze. További probléma, hogy a víruskoncentráció csökkenését, a vírus jelenlétét igazoló rátát a torokban mérték és nem a tüdőben, ahol a betegség lezajlik. Dorsten véleménye szerint ez a leginkább téves előfeltevése a tanulmánynak.

A betegség elején a vírus a torokban van jelen, majd az első tíz nap után már sok betegnél nagyon kevés vírus mutatható ki a torokban vagy nagyon rendszertelenül igazolható csak a jelenléte. Ennek azonban semmi köze ahhoz, hogy a vírus hogyan viselkedik a tüdőben. A tüdőben csak ekkor sokszorozódik igazán, főleg a súlyos eseteknél.  

Ezért probléma, hogy a vizsgálatba bevont két csoport a betegség eltérő fázisában volt, mert így nem megbízható a torokban mért víruskoncentráció csökkenése sem a klorokinnal kezelt betegeknél. Drosten az interjúban azt mondta:

Összefoglalva mindazt, amit a klorokinról tudhatunk: a szer valóban mutat vírusellenes aktivitást laborban, és több kisebb - és sokak által kritizált - klinikai kísérletben is értek el vele sikereket. Ugyanakkor súlyos mellékhatásai lehetnek, és a

Szolidaritás

E kérdésekre hamarosan választ kaphatunk, mivel a klorokin és hidroxiklorokin egyike annak a négy hatóanyag-csoportnak, amelyet a WHO által indított, Szolidaritásnak elkeresztelt globális gyógyszerkísérletben tesztelnek. Bár az Egészségügyi Világszervezet szakértői elárulták, hogy pusztán a szakmai szempontok alapján éppen ezt a hatóanyagot kihagyták volna a vizsgálatból (tehát ők nem sok reményt fűznek hozzá), de érzékelik, hogy nagy az érdeklődés iránta a világban, így mégis úgy döntöttek, hogy beveszik. Több tucat gyógyszer hasznossága merült fel az utóbbi hetekben, ezek közül választották ki a legígéretesebb négyet. Ezek

• a már említett klorokin, hidroxiklorokin;
• a remdesivir;
• a ritonavir, lopinavir; illetve a
• a ritonavir, lopinavir, interferon-bétával együtt.

Még sohasem volt ilyen hatalmas és sürgős gyógyszerkísérleti projekt az orvoslás történetében, ezért igyekeztek a legegyszerűbbre tervezni, amelyben akár a betegekkel túlterhelt kórházak is részt tudnak venni. Az biztos, hogy betegekben nem lesz hiány, hiszen naponta több tízezren betegszenek meg az új koronavírustól, és 15-20 százalékuknál súlyos állapot alakul ki. Bizonyítottan hatásos terápia híján sokszor az orvosok kénytelenek azzal kísérletezni, amijük van.

A meghatározott feltételek szerint gyakorlatilag minden fertőzött alkalmas alanynak minősül. A kórház regisztrál a projekt adatbázisába, és megadja, hogy a négy vizsgált hatóanyag közül melyikkel rendelkezik. A szervezők ezután a beteg kondíciói alapján hozzárendelik a lehetséges gyógyszerek egyikét.

Alapesetben csak azt kell jelenteniük, hogy mi lett a betegség kimenetele (mikor hagyta el gyógyultan a beteg a kórházat, vagy mikor halt meg), illetve szüksége volt-e oxigénre, lélegeztetésre. A WHO hangsúlyozza, hogy persze egy csomó mindent lehetne vizsgálni, és később kelleni is fog, de most erre nincs idő. A fő kérdés az, hogy melyik szer működik, és melyik nem.

A nagy WHO-teszten kívül, amely legalább 30 országban, sok ezer beteg bevonásával fog zajlani, sok kisebb klinikai teszt is folyamatban van, nagyrészt hasonló hatóanyagokkal. Mit tudunk eddig a többi három vizsgált szerről?

Remdesivir

Ezt a hatóanyagot eredetileg az ebola ellen fejlesztették ki, és benne volt azon készítmények csoportjában, amelyeket tavaly a WHO kipróbált Kongóban. Viszont nem vált be, a többi szerrel ellentétben nem bizonyult hatásosnak. Ugyanakkor a laboratóriumban a koronavírusok ellen mutatott hatást. (Remélt) hatása szerint az RNS-t sokszorosító enzim működését gátolja. Amerikában már több betegen kipróbálták, és a jelentések szerint olyan esetben is meggyógyult a beteg, amikor azt hitték, hogy meg fog halni.

Viszont valószínűleg csak akkor hatékony, ha a fertőzés korai szakaszában alkalmazzák. Viszont ekkor még enyhék a tünetek, és nem lehet tudni, hogy súlyosbodni fognak-e - vagyis a betegnek tényleg szüksége van a szerre, vagy sem.

Ritonavir/lopinavir

Ezeket a hatóanyagokat az évezred eleje óta használják a HIV-fertőzés kezelésére. A lopinavir a HIV egyik fehérjebontó enzimjét gátolja, ami ahhoz kell, hogy a vírus a hosszú fehérjeláncból sok rövid láncot csináljon magának, amelyeket aztán az új vírusokba csomagol. Önmagában a lopinavir gyorsan lebomlik a szervezetben, ezért adnak mellé ritonavirt is, ami miatt tovább hat.

Majmokban hatékonynak bizonyult a MERS (közel-keleti légzőszervi szindróma) ellen, bár az emberi próbák eredményei ellentmondásosak voltak. Kínában már kipróbálták kétszáz betegen, és nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket, azaz nem gyógyultak meg többen tőle, mint egyébként. Viszont a kutatók szerint ez nem feltétlenül jelenti azt, hogy kevésbé súlyos betegeknél ne lenne hatékony, hiszen a kínai alanyoknak valószínűleg már nagyon későn adták.

Ritonavir/lopinavir + interferon-béta

Az interferon-béta a szervezet gyulladásos folyamatait szabályozza, és azért merült fel az esetleges hasznossága, mert a betegek tüdőgyulladása a feltételezések szerint azért válik súlyossá, mert a gyulladásos reakció annyira intenzív, hogy már az életet veszélyezteti. Majmokban hatásosnak bizonyult a MERS kórokozója ellen, és Szaúd-Arábiában most is folyik egy klinikai kísérlet vele MERS-betegeken.

Jó tudni, hogy a MERS-et nem sikerült eliminálni a SARS-hoz hasonlóan (a vírus ma is endemikus az arábiai tevékben), így mind a mai napig okoz megbetegedéseket. Ennek a szerkombinációnak sem egyértelmű ugyanakkor a hatásossága, vannak kutatók, akik szerint túl későn adva éppen hogy súlyosbíthatja a beteg állapotát. 

A Szolidaritás teszt működése, illetve a tesztelt szerek köre bármikor változhat. A WHO szakértői folyamatosan vizsgálni fogják a beérkező adatokat, és ha azt látják, hogy valamelyik hatóanyag egyértelműen működik, vagy egyértelműen nem működik, azonnal lépni fognak. Számos hatóanyagjelölt van még, amelyeket be lehet vetni, ha erről a négyről esetleg kiderülne, hogy zsákutcába vezetnek. Illetve természetesen szerte a világon folynak a kísérletek a teljesen új gyógyszerek és vakcinák kifejlesztése érdekében.

(Borítókép: Kémcsövek a svájci Lausanne-i Egyetemi Kórház (CHUV) mikrobiológiai laboratóriumában 2020. március 23-án. Fotó: MTI/AP/Keystone/Denis Balibouse)

Vannak, akiknek már nincsenek kérdéseik,
És vannak, akik az Indexet olvassák!
Támogasd te is a független újságírást, hogy ebben a nehéz helyzetben is tovább dolgozhassunk! Kattints ide!