Rossz hír, fehérjébe csomagolva: a koronavírus genomja

A vírusok képtelenek az önálló szaporodásra, és gazdasejt nélkül nem is tudnak sokáig életben maradni. Éppen ezért sokan vitatják azt is, hogy a élő szervezetnek tekinthetők-e, bár ez inkább akadémikus kérdés, gyakorlati jelentősége - főként e kritikus időkben - nem sok van. 

Ennél sokkal fontosabb, hogy megértsük a vírus működési mechanizmusait, amihez ma már összehasonlíthatatlanul ütőképesebb eszközrendszer áll a rendelkezésünkre, mint akár csak néhány évtizeddel ezelőtt is. A felbukkanása után nem sokkal, alig néhány nap alatt megszekvenálták az új koronavírus genomját, azóta pedig egyre jobban megértjük a génjei működését is.

Mind a 30 ezer nukleotidját és minden fehérjéjét ismerjük már (nincs neki sok, csak 29), és arról is van fogalmunk, hogy mi a legtöbb protein funkciója. E tudás alapján már ma is számos támadási pontot azonosítottak a kutatók, amelyek alkalmasak lehetnek arra, hogy egy gyógyszer semlegesítse a vírust. Persze, ez mindaddig csak elmélet, amíg a szer a klinikai vizsgálatok során nem bizonyul hatásosnak.

Minthogy a koronavírus RNS-vírus, ezért az örökítőanyaga nem DNS-ből, hanem ribonukleinsavból áll. Ez a genetikai kódban is változást eredményez, hiszen a DNS timin (T) nevű bázisa helyén uracil (U) áll. A sejt fertőzésekor a vírus beinjektálja az örökítőanyagát, amely a sejt fehérjeszintetizáló apparátusát meghekkelve legyártatja a gazdaszervezettel a saját összetevőit. Ezek aztán összeállnak, kirobbannak a sejtből és a folyamat megsokszorozódva folytatódik tovább.

A New York Times gyűjtötte össze a vírus genomjáról meglévő eddigi ismereteinket, és ebben a cikkben a gének konkrét nukleotidszekvenciája is megtalálható (vagyis 30 ezer A, C, U, G betű egymás után). A fehérje-térszerkezetek főként a Michigani Egyetemen dolgozó Csang Jang kutatócsoportjának munkáján alapulnak.

A teljes genom

Ez a teljes genomban található gének térképe. Amint látható, a genom több mint kétharmadát 16 láncba rendeződő fehérje genetikai kódja foglalja el (ORF1ab). E fehérjék nm strukturálisak, vagyis nem a vírust magát építik fel, hanem enzimként a szaporodása szempontjából fontos folyamatokat katalizálják. A fennmaradó részt teszik ki a strukturális fehérjék, közöttük is az úgynevezett tüskefehérje (spike protein) génje, amelynek kulcsfontosságú szerepe van a fertőzésben, ezért számos kutatásban ezt célzó hatóanyagokat fejlesztenek.

Nézzük a fehérjéket egyenként!

NSP-1

Először az ORF1ab fehérjelánc tagjai következnek. Ezek nevében az NSP rövidítés azt jelenti, hogy nem strukturális proteinek. Az 1-es számú fehérje lelassítja a gazdasejt saját fehérjéinek termelését. Ezzel nemcsak több erőforrást irányít át a saját anyagainak legyártására, de megakadályozza az antivirális hatású fehérjék termelését is.

NSP-2

Ennek a fehérjének még nem tudjuk a funkcióját. Viszont azok a fehérjék, amelyekhez kapcsolódik, molekulákkal töltött hólyagocskákat, úgynevezett endoszómákat mozgatnak a sejtben. Talán ennek is ezekhez van köze.

NSP-3

Ez nagy fehérje, két feladattal. Egyrészt felszabdalja a többi virális fehérjét, hogy azok elláthassák saját funkcióikat, másrészt a sejt saját fehérjéit is átalakítja. Utóbbi működés eltávolítja a régi, és lebontásra kijelölt fehérjékről a jelölést, ezzel megváltoztatja a sejt fehérjeháztartását, és esetleg a vírusellenes aktivitást is hátráltatja.

NSP-4 és NSP-6

A 3-as fehérjével együttműködve e proteinek az endoszómaképzésben vesznek részt. E hólyagokban készülnek az új vírusok.

NSP-5

Ez a fehérje molekuláris ollóként funkcionál, a többi virális, nem strukturális fehérjét darabolja fel, ezzel aktiválva őket.

NSP-7 és NSP-8

E kettő kisebb fehérje a 12-es proteinnek segédkezik a virális örökítőanyag másolásában. Ezek végül a vírus újabb kópiáiba kerülnek. 

NSP-9

A sejtmaghártya csatornáin keresztül bejut a sejtmagba, ahol a sejt saját DNS-e található. Talán befolyásolja a sejtmaghártyán keresztül zajló molekulaforgalmat, de a célja egyelőre ismeretlen.

NSP-10 és NSP-16

A 16-os nem strukturális fehérjével együtt a 10-es álcázza a vírus génjeit, hogy azokat ne ismerhessék fel a sejt védekezőrendszerét képező antivirális fehérjék. E gén után áll egy rövid szekvencia (NSF-11), amely részben átfed a következő, NSF-12 fehérje génjével, de nem egyértelmű, hogy ez mit csinál, illetve csinál-e bármit is.

NSP-12

E fehérje állítja össze a legyártott nukleinsavrészletekből az új vírusmásolatok genomjait, vagyis a szerepe rendkívül fontos. A kutatások szerint más koronavírusokban az ezzel rokon fehérjék működését gátolja a remdesivir nevű antivirális gyógyszer. Ezért sokan bíznak abban, hogy az új koronavírus ellen is hatékony lehet - a WHO is bevette e hatóanyagot a globális gyógyszerkísérletében tesztelt szerek csoportjába.

NSP-13

Valószínűleg ez a fehérje tekeri ki a felcsavarodott vírus-RNS-t, hogy arról megkezdődhessen a fehérjék átírása, illetve a másolás.

NSP-14

Az NSP-12, miközben a vírusgenomot állítja össze, hibákat vét (mutációk keletkeznek az RNS-ben). E tévedéseket javítja ki az NSP-14.

NSP-15

Talán ennek az a dolga, hogy a feleslegesen termelt RNS-részleteket eltávolítja a kőészülő

S (tüskefehérje)

A tüskefehérje egyike a vírus négy strukturális fehérjéinek (S, E, M, N). Ezek alakítják ki a vírus külső fehérjeburkát, és védik a benn lévő RNS-t. a strukturális fehérjék emellett szerepet játszanak az új vírusok felépítésében és kibocsátásában is. Három S fehérje áll össze, és ezek alkotják a vírus felszínén látható tüskeszerű nyúlványokat.

Az ábrán három S fehérje látható (piros-lila), amelyek az ACE-2 (angiotenzin-konvertáz enzim-2, sárga) fehérjéhez kapcsolódnak, amely a tüdő sejtjeinek felszínén jelenik meg. Így kapcsolódik a vírus a sejthez, ami előfeltétele a fertőzésnek. A tüskefehérje génjében 12 plusz nukleotid van betoldva más koronavírusokhoz képest. Valószínűleg ettől még sokkal szorosabban képes kötődni az ACE-2-höz, és ez magyarázza az agresszivitását.

ORF-3a

A strukturális fehérjék közé ékelődve találunk a koronavírus genomjában úgynevezett járulékos fehérjéket is (3a-10), amelyek különféle módokon járulnak hozzá a vírus sikeréhez. A 3a fehérje például lyukat fúr a sejthártyán, ezáltal az elkészült vírusmásolatok könnyebben ki tudnak szabadulni. Ez a fehérje indítja be a szervezet gyulladásos reakcióját, ami a covid-19 betegség egyik legveszélyesebb velejárója. A 3b szekvencia átfed a 3a-val, de egyelőre nem világos, hogy készül-e róla fehérje vagy sem.

E (envelope - boríték- vagy burokfehérje)

A borítékfehérje fő funkciója, hogy kialakítsa a vírus gömbszerű burkát. Emellett azonban valószínűleg a gazdasejt fehérjéi működésének ki-bekapcsolásában is szerepet játszik.

M (membránfehérje)

E protein is a fehérje külső burkát építi fel.

ORF-6

Egy újabb járulékos fehérje, amely meggátolja, hogy a megfertőzött sejt segélyhívást küldjön a szervezet immunrendszerének. Emellett az antivirális fehérjék működését is hátráltatja. Ebben hasonló a funkciója, mint más vírusok, például a polio vagy az influenza hasonló fehérjéinek.

ORF-7a

Amikor elkészültek a vírusok, azoknak ki kell szabadulniuk a sejtből, hogy másokat fertőzhessenek. Ezt hátráltatja a gazdasejt azzal, hogy egy fehérjét, a tetherint kapcsolja a vírusmásolatokhoz (ezzel mintegy csapdába ejtve őket). A 7a fehérje talán elvágja a tetherin-utánpótlást, ezzel segíti, hogy minél több vírus robbanhasson ki a sejtből. Emellett e fehérje beindítja a sejt önmegsemmisítési programját, és így nagyban hozzájárul a vírus tüdőpusztító hatásához. A génszekvenciájával átfed a 7b szekvencia, de nem egyértelmű, hogy ez funkcionál-e.

ORF-8 és ORF-10

A 8-as fehérje nagyon más a SARS-CoV-2-ben, mint más koronavírusokban, de a feladata még nem ismert. A 10-es járulékos fehérje génje pedig teljesen hiányzik a rokon vírusokból. A feladata ennek is rejtély.

N (nukleokapszid-fehérje)

Az N fehérje feladata a virális RNS védelme és stabilitásának biztosítása a vírus belsejében. Számos N fehérje-egység összekapcsolódik, feltekeredik, és körülfonja az RNS-t.

(Borítókép: Az új koronavírus, illetve belső szerkezete Fotó: RCSB Protein Data Bank)