Célpontdiagnosztika célzott rákgyógyszerekhez
További Tudomány cikkek
A történet előzménye még egy 5 évvel ezelőtt nagy figyelmet kiváltó sajtótájékoztató volt, amikor a tanulmány szerzői, Peták István, Schwab Richárd, Őrfi László, Kopper László és Kéri György egy molekuláris diagnosztikai módszerre hívták fel a figyelmet. Az ezzel a módszerrel kiválasztott tüdőrákos betegek molekulárisan rendkívül sikeresen voltak kezelhetők egy bizonyos molekulárisan célzott gyógyszerrel.
Tavaly, 4 évvel a sajtótájékoztató után végül törzskönyvezték ezt a gyógyszert abban a molekulárisan kiválasztott célzott beteg csoportban, amit annak idején a magyar kutatócsoport is javasolt. Tehát az idő a kutatókat igazolta, de a gyógyszer törzskönyvezésének késlekedése sok beteg hozzáférését gátolta, sőt gátolja a mai napig egy nagy valószínűséggel sikeres kezelési lehetőséghez.
Annak érdekében, hogy ez a helyzet az újabb daganatellenes kezeléseknél már ne forduljon elő, a magyar kutatók a gyógyszereket és a kísérő diagnosztikai módszert párhuzamosan fejlesztik. Így a jövő gyógyszereinél már a klinikai bevezetéskor tudni lehet, kinek érdemes adni a gyógyszert és nem utólag, sok felesleges kezelés és kudarc után kideríteni, kik is azok, akiknek a daganata reagál a kezelésre, és kik azok akik egy sima kemoterápiával is jobban járnak, mint a célzott kezeléssel célpont hiányában.
A célpont meghatározása sem könnyű
Az új rákgyógyszereket sokszor „célzottnak” nevezik. Ez arra utal, hogy konkrétan tudják, a sejten belül milyen molekulát vesznek célba, amin keresztül kifejtik hatásukat. Ezeket a gyógyszereket annak tudatában fejlesztették ki, hogy egy bizonyos, a daganatsejt növekedésében vagy túlélésében kulcsszerepet játszó gén által kódolt fehérje molekulára hassanak.
A hagyományos kemoterápiás szereknek is ismerik már a molekuláris célpontjait. Az újdonság tehát nem ez. A hagyományos gyógyszerek a daganatsejt ill. az osztódó sejtek alapvető életfunkcióhoz nélkülözhetetlen molekulákat támadják ezért általánosabb a hatásuk sok mellékhatással. A új gyógyszerek viszont a kóros daganatnövekedésért felelős, meghibásodott fehérjéket támadják. Ezek a fehérjék általában a növekedést szabályozó, azt bekapcsoló „informatikai” jelátadó rendszerben foglalnak helyet. Tehát ezek gyógyszeres befolyásolása akár oki terápiaként is felfogható. Ez a kezelési stratégia sokkal specifikusabb hatást vált ki, sokkal kevesebb mellékhatással.
A gondok azonban ott kezdődtek, hogy a kutatók kezdetben úgy gondolták, elég a célpont molekula kimutatása a beteg daganatában ahhoz, hogy „célzott” kezelést adjanak. Ez így nagyon logikusan hangzik, de figyelmen kívül hagyja azt tényt, hogy nem elég a célpont fehérjét kimutatni, azt is bizonyítani kell, hogy az adott beteg daganatában ez a célpont fehérje nem csak jelen van, hanem meg is hibásodott, azaz a kóros daganatnövekedésnek ez az oka.
Elkerülhető a hatástalan kezelés
Ezt a problémát kétféleképpen lehet megoldani. Az egyik lehetőség, hogy a célpont fehérje termeléséért felelős génben mutatnak ki kóros elváltozásokat, kódolási hibákat, vagy kópiaszám hibákat, sokszorozódást vagy hiányt. A másik lehetőség, hogy más, a daganatnövekedésért felelős génekben mutatnak ki hibákat. Ezeknek az alternatív hibáknak a jelenléte arra utalhat, hogy a gyógyszer célpontjában lévő molekula támadása teljesen értelmetlen még akkor is, ha jelen van.
Mindkét esetre van már példa Magyarországon is elérhető, törzskönyvezett gyógyszerek esetében is. A tüdőrákos betegek egy kis részében kimutatható egy célpont gén hibája, aminek esetében az arra ható gyógyszer rendkívül hatásos. A vastagbéldaganatok esetében pedig arra látni példát, hogy minél több alternatív génhibát vizsgálnak molekuláris diagnosztika segítségével, annál nagyobb valószínűséggel tudják kiválasztani a célzott terápiára jól reagáló betegeket.
Ha a kezelési stratégia megválasztásakor ezeket a molekuláris szintű diagnosztikai vizsgálatokat nem végzik el vagy ezek nem kellően pontosak, akkor kétféle veszéllyel kell számolni. A beteg vagy nem kapja meg a célzott kezelést, holott az ő esetében ez indokolt lenne, vagy olyan célzott kezelést kap, ami teljesen felesleges és hatástalan.
Molekuláris diagnosztikára épülő gyógyszerfejlesztés
A tanulmány szerzői nemzetközi viszonylatban is élen jártak annak felismerésében, hogy ezért az új típusú, a jelátviteli pályákra ható célzott gyógyszerek fejlesztését össze kell kötni a hatásukat előrejelző molekuláris diagnosztikai módszerek fejlesztésével.
Ennek érdekében fogott össze egy új hatóanyagokat és egy molekuláris diagnosztikai módszereket fejlesztő vállalkozás, a Vichem Chemie Kutató Kft. és a KPS Kft, a Semmelweis Egyetem és az MTA kutatóival az NKTH által is támogatott kutatásfejlesztési projektben, és a Racionális Hatóanyagtervező Laboratórium Kooperációs Kutatóközpontban. A cél minden esetben a jelátviteli terápia területén molekuláris diagnosztikára épülő gyógyszerfejlesztés.
A Kéri György professzor által vezetett Vichemes és Semmelweis Egyetemi kutatók több mint 20 éve foglakoznak a kóros jelátviteli folyamatokért leginkább felelős fehérjék, az úgynevezett kinázok elleni gyógyszerfejlesztéssel, és ezen idő alatt amerikai együttműködésben 3 hatóanyag klinikai fejlesztésében vettek részt, de ezen hatóanyagok molekuláris diagnosztikája még nem megoldott. A kutatás jelenlegi fázisában - ahogy arról a Nature Reviews Drug Discovery cikkben is beszámolnak - a Kéri György és Őrfi László által irányított kutatócsoport olyan új, szabadalomképes hatóanyagokat, gyógyszerjelölt molekulákat fejleszt a KPS kutatóival együttműködve, melyek mellé molekuláris diagnosztika rendelhető.
A hatóanyag teljes hatásspektrumát egy speciális, nemzetközi kollaborációban kifejlesztett molekula „horgászási” technológiával határozzák meg. Az ígéretes hatóanyagokat ezután, különböző génhibákat tartalmazó daganatos sejtkultúrákon tesztelik, hogy kiderüljön, milyen génhibák molekuláris diagnosztikájával lehet majd a személyre szabott kezelésekhez kiválasztani a betegeket. Ezáltal elkerülhető lesz, hogy a klinikai kipróbálás és alkalmazás során felesleges kezelések történjenek.
A molekuláris diagnosztikai vizsgálatokhoz a daganetsejteket lézer lökéshullámmal választják ki, illetve használják a teljes emberi génkészlet vizsgálatára is alkalmas úgynevezett „genomszekvenáló” berendezést is. Ez utóbbit fel lehet használni sok beteg párhuzamos, költséghatékony központi vizsgálatára, vagy akár azoknak a rendkívül kis mennyiségben jelen lévő új génhibáknak, mutációknak a kimutatására is, amelyek a másodlagos gyógyszerrezisztenciáért felelősek. Ezek sokszor az úgynevezett daganat-őssejtekben bújnak meg. Ezek elpusztítása jelentené a végső megoldást a daganatok elleni harcban. Jelenleg azonban már az is nagy eredmény lenne, ha a már törzskönyvezett célzott terápiák eljutnának azokhoz a beteghez, akiknek a daganatában a célpont a daganat növekedésért felelős.
Műtétre alkalmassá tehető vastagbélrák
A közlemény első szerzője, Peták István 8 éve tért haza az Egyesült Államokból, ahol a daganatok terápiai érzékenységének molekuláris szintű vizsgálatával foglalkozott. Azóta volt évfolyamtársával Schwab Richárddal és mentorával, Kopper László professzorral együtt azért küzd, hogy Magyarországon a magyar betegek is minél hamarabb hozzáférjenek a legújabb molekulárisan célzott gyógyszerekhez. Legalább ilyen fontos cél, hogy az ehhez szükséges molekuláris diagnosztika is elérhető, és a lehető legmegbízhatóbb legyen megkönnyítve ezzel az onkológusok munkáját.
Tüdőráknál így már első vonalban lehetne célzott kezelést adni a betegek molekuláris diagnosztikával kiválasztott részének, és így nem kockáztatnák, hogy elveszítik őket az első kemoterápia alatt. A vastagbélráknál a célzott kezeléssel a korábban műtétre nem alkalmas betegek egy része műthetővé válhatna, és ezzel a teljes daganatmentesség is elérhető lenne.
A kutatók szerint a jövőben talán az sem lehetetlen, hogy egyetemek, akadémia és a hazai orvosi biotechnológiai vállalkozások összefogásával Magyarország akár nemzetközi, de minimum regionális nagyhatalom legyen az orvostudomány új molekuláris, személyre szabott korszakában.