Már agykutatói Nobelnek nevezik, amit kaptunk

Kapott már jó néhány díjat, mégis úgy nyilatkozott, hogy a most először odaítélt Brain Prize-t tartja élete legnagyobb elismerésének. Miért?

Egy díj rangját, nemzetközi visszhangját elég jelentősen meghatározza a vele járó pénzösszeg. Úgy látszik, a skandinávoknál létezik egy nemes versengés, hogy ki közelíti meg jobban a Nobel-díjat. Szép példája ennek a norvégok Abel-díja, amit egy-két év után már matematikai Nobel-díjnak neveztek a sajtóban – nyilvánvaló, hogy ha nem hétszázötvenezer euróval járna, hanem csak százezerrel, akkor nem mondanák rá ezt. A Brain Prize egymillió eurós, ami gyakorlatilag a Nobel-díj értéke, erre máris kezdik ráhúzni, hogy az idegtudósok vagy agykutatók Nobelje. Ha az ember ilyen elismerést kap, talán érthető, hogy a legjelentősebbnek tekinti.

Persze egy díj jövőbeli rangját meghatározza az is, hogy kik az első díjazottak, és a Brain Prize bizottsága nagy rizikót vállalt azzal, hogy bele mert menni három magyar honorálásába. Ha ki is nézte magának a bizottság az agykéregkutatást mint díjazandó témát, és megnézte, hogy a témában melyik jelölt tette le legtöbbet az asztalra, találhatott volna néhány nem magyar tudóst is, aki méltán bekerülhetett volna a trióba. De az is igaz, hogy mi sem méltatlanul kaptuk, és több évtizedes együttműködésünk kuriózumnak számíthat.

Nagyjából harminc éve kutatjuk az agykéreg szerkezetét és működését. Közleményeink többsége nem közös publikáció, de folyamatosan tárgyalunk egymással, eredményeinket megosztjuk, nincs semmiféle féltékenység közöttünk. Új ötleteket adunk egymásnak, ezek néha elvezetnek olyan témákhoz, amiket együtt tudunk kutatni, ilyenkor összejön egy-egy közös publikáció vagy pályázat. Az együtt gondolkozás viszont folyamatos.

Utólag megnézte, kik ültek a díjbizottságban?

Igen, egy nyolcfős nemzetközi tudóscsapat. Egyikük például a Nobel-bizottság egyik korábbi elnöke, Tomas Hökfelt. A bizottság tagja Colin Blakemore is, az oxfordi élettani intézet volt igazgatója, aki az egyik legnagyobb név az idegtudományokban, vagy az amerikai Fred Gage, aki a legidézettebb agykutató, vagy a dán Jes Olesen, aki az Európai Agytanács alapító elnöke volt. De a többiek is világhírű szakemberek.

Ennyi pénzből fordít valamennyit a kutatásaira is?

Nem lenne értelme, ez a díj – mint a többi személyes díj, például a Nobel – nem ezt a célt szolgálja. A kutatási pénzek ugyanis jóval nagyobbak is lehetnek, most például épp egy 3,5 millió eurós kutatási pályázatot adok be a European Research Councilhoz, és jó eséllyel meg is kapjuk. Az egymillió eurós díj egyharmada hatalmas összeg, mégis zsebpénz, annak is szánják. A Nobel-díjából sem állt neki még senki kutatni.

A díj indoklása szerint az agykéreg, illetve különösen a tanulási és memória-folyamatokban kulcsfontosságú hippokampusz ideghálózatainak kutatásáért kapták az elismerést. Beszélne kicsit erről, illetve arról, hogy hármójuk kutatása hogyan függ össze?

Az agykérget közel százmilliárd idegsejt építi fel – ha ezek egyes típusait jól körülírjuk, megismerjük, meghatározzuk a kapcsolódási törvényszerűségeiket, akkor már lehet valamilyen előrejelzést tenni, hogy hogyan is működhetnek együtt, hogy mi a tanulási folyamatok elemi mechanizmusa.

A mechanizmus alapja, hogy a hippokampusz idegsejtjei, amik gazdagon össze vannak kötve egymással, képesek megerősíteni a kapcsolataikat, mégpedig a használattól függő módon. Egy-egy ilyen idegsejt csaknem húszezer másiktól kap bemeneteket, impulzusokat úgynevezett szinapszisokon keresztül. A szinapszis két idegsejt kapcsolódási pontja, ahol áttevődik az elektromos ingerület egy kémiai közvetítéssel, ezek a szinapszisok képesek megerősödni és gyengülni. Egy szinapszis megerősödése még nem memória, de ha pár százezer vagy millió idegsejt megerősíti egymással a kapcsolatát, az már lehet egy memórianyom.

A felfedezéseink egyik igen lényeges eleme az volt, hogy sikerült meghatározni, hogyan és milyen mechanizmusok révén képesek ezek a hálózatokat alkotó idegsejtek megerősíteni a kapcsolataikat. Rájöttünk, hogy az idegsejtek, amik egy adott pillanatban kódolnak valamit, tehát például feldolgoznak valamilyen érzékszervi információt, hajszálpontosan egyszerre sülnek ki. Ez a kulcsa annak, hogy a szinapszis megerősödjön. Ha az érintett idegsejtek működése nincs tökéletesen összehangolva, akkor nemhogy erősödni nem fog a kapcsolat, de gyengülhet is. Néhány milliszekundumon múlik, hogy a hálózat tanul vagy felejt.

Felfedeztük, hogy ezt a hihetetlenül precíz szinkronizációt gátló sejttípusok végzik, és hogy ezeknek a gátlósejteknek a működése és ritmikussá tétele – és ezáltal az agyhullámok generálása – milyen más sejttípusoktól függ. A serkentősejtek hálózatának egyes elemeit ritmikusan összehangolják a gátlósejtek, ezeknek a ritmikus működését szabályozzák olyan agykérgen kívüli gátló központok, amelyek érzelmekről és motivációról szállítanak impulzusokat.

Ez talán az én csoportom egyik legfontosabb megfigyelése, aminek egy részét már 1988-ban közöltük a Nature-ben. Az a cikk a szerkezeti elemeit tisztázta ennek a gátlás gátlásán alapuló hálózatnak, majd ezután legalább nyolc-tíz évet kellett várni arra, hogy ehhez hozzá tudjuk tenni a funkcionális bizonyítékot is – Buzsáki laboratóriuma in vivo, a mi csoportunk in vitro –, és igazoljuk, hogy a struktúra alapján előállított hipotézisek valóban úgy igazak, ahogy akkor mondtuk.

Az agyi hullámtevékenység, illetve szerepe az idegsejtek szinkronizációjában – ez az a terület, amihez mindhárman jelentősen hozzájárultunk. Buzsáki elsősorban az elektrofiziológiai méréseivel: ő a kísérleteiben élő, viselkedő vagy altatott állatokból vezetett el elektromos jeleket, sok száz idegsejt együttes működését követte egyszerre – ez fantasztikus technikai újítás, nem is nagyon tud vele senki versengeni ezen a téren. Somogyi csoportja és az én laborom inkább ezeknek a hálózatoknak a sejtes és molekuláris szerkezeti felépítését kutatta, illetve az idegsejtek kommunikációjában részt vevő kémiai anyagokat, azok receptorait. Eredményeink alapján megjósolható élettani jelenségeket, tesztelhető hipotéziseket mi is meg tudtunk vizsgálni, tehát mi sem csak anatómiával foglalkozunk, bizonyos fiziológiai bizonyításig, interpretációig el tudjuk vinni a felfedezéseinket.

Amikor hét éve interjút készítettünk önnel, azt mondta, az agyhullámok közül a lassú thétahullámok funkciója még nem ismert, de önök úgy, sejtik, hogy zajszűrésre szolgálnak. Ez bebizonyosodott azóta?

Nem, még most is csak teória, de megcáfolni sem sikerült senkinek. Az biztos, hogy ez a lassú frekvenciájú hullámtevékenység nem alkalmas arra, hogy azt a két-három milliszekundumos precizitású szinkronizációt elvégezze, ami az idegsejtek közötti kapcsolat erősítéséhez kell. Ahhoz a lassú thétahullámokon „lovagló” gyorsabb gammahullámok kellenek, ezek frekvenciája 40-100 Hertz közötti, tehát egy-egy fázisuk csupán pár milliszekundum.

Az idegsejtek nagyon zajosak, érzékenyített állapotukban a legkisebb kis ingerre is ki-kisülnek, néha önmaguktól is. Viszont a rendszernek valahogy meg kell különböztetnie a zajszerű kisüléseket az információt továbbítótól, különben a zaj teleírná a memóriát. Az alapötletünk az volt, hogy az agykéreg hullámtevékenysége egy megnövelt és egy lecsökkent gátlás ritmikus változásával képes lenne elválasztani a valódi szignálközvetítés kisüléseit a zajtól. A thétahullámok – amik mindig társulnak a gammához – alkalmasak lehetnek erre az elválasztási feladatra, és azt is sikerült leírnunk, hogy létezik egy gátlósejttípus, ami csak zajfázisban aktiválódik, és blokkolja a szinapsziserősödést. Viszont a hipotézisünk még nincs igazolva, bár azóta is benne van a köztudatban, és néhány plusz információval más kutatások is megerősítették.

Szintén az előző interjúban beszélt arról, hogy új irány a zsírszerű anyagok mint ingerületátvivő anyagok kutatása. Milyen új eredmények születtek ezen a téren?

A lipidoldékony molekulákkal mint potenciális hírvivőkkel hosszú ideig nem foglalkoztak az agykutatók, mert ezek vízben nem oldódnak. Az idegsejtek közti kommunikációban a szignált közvetítő molekulának valahogy át kell jutnia a sejtközi tér folyadékán, ami főleg víz. A vizes fázison egy zsírmolekula csak igen nehézkesen és lassan tudna átjutni, ezért kizártnak tekintették, hogy komoly szerepe lehet az idegsejtek kommunikációjában.

Amikor azonban beindult az agy által termelt kannabiszszerű anyagok, endokannabinoidok kutatása, kiderült, hogy nagyon is kell számolni ebben a folyamatban a lipidoldékony molekulákkal. Az idegsejtek membránjában található az összes olyan receptorfehérje, ioncsatorna, aminek szerepe van a kommunikációban, ott ülnek a lipid membránban és érzékelik az ingerületátvivő anyagokat. A lipidszerű szignálmolekulák pedig vígan beoldódnak ebbe a határolómembránba, odaúszhatnak a receptorokhoz, befolyásolhatják azok működését.

Már csak az a kérdés, hol keletkeznek, hogyan kerülnek be a membránba ezek a szignálmolekulák. Valóban átugrálnak egyik sejtről másikra, vagy eleve a megfelelő helyen keletkeznek? Mindkettőre szolgáltattunk bizonyítékot. Egyik esetben azt igazoltuk, hogy az impulzusokat fogadó idegsejt bizonyos körülmények között képes nitrogén-monoxidot termelni. Ez a gáz irdatlan sebességgel és hatékonysággal terjed, egy pillanat alatt átdiffundál a membránon is, aztán az ingerületet leadó idegsejt végkészülékében egy nitrogénmonoxid-receptoron keresztül képes beindítani az endokannabinoid szignalizációt. Tehát annak az endokannabinoidnak, ami közvetíti ezt a hatást, nem kell vizes fázison átmennie, mert a nitrogén-monoxid ezt megteszi helyette, és annak hatására helyben keletkezik, és ott a membránban el is végzi a feladatát.

Egy másik esetben pedig olyan endokannabinoidok keletkezési helyét és hatásait sikerült egyszerre bizonyítani, amelyek a serkentő kapcsolatok ingerületátvivő anyagának felszabadulását szabályozzák negatív visszacsatolás útján. Ez az endokannabinoid viszont átkel a vizes sejtközi közegen – azt nem tudjuk, hogy hogyan, de azt igazoltuk, hogy átkel valahogy, hiszen a szinapszis fogadó oldalán keletkezik, és hatását a leadó oldalon fejti ki. Ezt az endokannabinoidot szintetizáló enzimek a szinapszist körülvevő gyűrűben várják, hogy ömlik-e ki annyi serkentő ingerületátvivő anyag, hogy az kicsurogjon a szinapszisból. Ha túlcsordul, az elindítja az endokannabinoid keletkezését, ez pedig visszahat arra a végződésre, ami kiönti a serkentő anyagot, és leállítja azt. Ez amolyan olvadóbiztosíték a folyamatban.

Ezt tavalyelőtt a Nature Medicine-ben írtuk le, és nagy visszhangot váltott ki, mert úgy tűnik, hogy az epilepszia bizonyos típusainál ez utóbb említett gátló visszacsatoló mechanizmus elromlik. Az epilepsziában túl nagy a serkentés, túl sok sejt kerül egyszerre izgalomba – ezt le kellene állítania az endokannabinoid rendszernek, de hibás az olvadóbiztosíték funkció. Együttműködünk az amerikai úti Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet idegsebészeivel, akik rendszeresen műtenek gyógyszerre már nem reagáló súlyos epilepsziás betegeket, kiveszik az agyukból a nem létfontosságú helyen – általában a hippokampuszban – levő epilepsziás fókuszt. A kiműtött agyrészeket mi kapjuk meg, ezekben vizsgáljuk évek óta, hogy mi ment tönkre. Úgy tűnik, hogy az epilepszia egészen korai fázisában lecsökken az endokannabinoidok receptora az idegsejtekben.

A pszichiátriai zavarok jobb megértése már egy konkrét alkalmazási területe az önök kutatásainak?

Így van. A szorongásos viselkedés ideghálózati mechanizmusait is kutatjuk, oda is az endokannabinoid szignálrendszer vizsgálata vitt el minket. Rájöttünk, hogy létezik egy olyan gátló idegsejttípus, ami az agyi hullámtevékenység generálásában, fenntartásában játszik szerepet, de nem ő a fő meghatározója.

Két gátlósejt van, amelyek a hullámokat generálják: az egyikről teljesen egyértelműen látszik, hogy úgy működik, mint egy óramű, ami biztosítja a ritmikusságot, a másik pedig egy finomhangoló rendszer. Ez a finomhangoló rendszer kérgen kívüli bemeneteket is kap, amelyek például érzelmekről, moltiváltságról szállítanak impulzusokat, másrészt ezeken a sejteken endokannabinoid receptor is van. Azt sikerült igazolnunk, hogy szinte minden olyan ismert receptortípus, vagy idegpálya, ami eddig bizonyítottan szerepet játszott a szorongás kialakulásában, illetve amit kihasználtak a szorongás kezelésében, mind ezen az egy sejttípuson van jelen, illetve ezen végződik. Egyik-másik receptor máshol is megtalálható, de együttesen csak ezen az egy sejttípuson.

Tehát például van nikotinreceptor ezen a sejten, a nikotinról pedig tudjuk, hogy szorongást old. Aztán megtalálható a szerotonin 3-as receptora, aminek az antagonistái kiváló szorongásoldók. Kannabinoidreceptor is van a sejten, a kannabinoidokról pedig mi bizonyítottuk, hogy szorongást oldanak. Végül a legfontosabb, hogy a már ismert és legelterjedtebb szorongásoldók, például a benzodiazepinek – amilyen a Xanax is – ennek a sejtnek a szinapszisain keresztül fejtik ki szorongásoldó hatásukat.

Legalább öt egymástól független ingerületátvivő anyag- és pályarendszert tudtunk kimutatni, amelyek mind erre a sejttípusra konvergálnak és szorongást oldanak. Ebből azt a konklúziót vontuk le, hogy ez a sejttípus központi szerepet játszik a szorongásos viselkedés kialakulásában, ez pedig egészen új utakat nyithat a jövő gyógyszerfejlesztésében. Hiszen nem egy enzimmolekulát vagy egy receptort, hanem egy idegsejttípust tekinthetünk gyógyszercélpontnak.

Említette a díjat kommentálva, hogy régi nagy idegkutatók, Szentágothai János és Grastyán Endre örökségét viszik tovább. Van önöknek utánpótlásuk?

Örömmel mondom, hogy van, kiváló tehetséges fiatal kutatók jelentkeznek nálam évtizedek óta igen nagy számban. A tanítványaim többsége szerencsére itthon maradt, nagyon komoly karrier áll előttük. Egyikük, Katona István jelentős pénzeket kap az EU-tól felfedező kutatásokra. Szándékosan nem alapkutatást mondok, külföldön is már discovery researchnek nevezik ezt a kutatási tevékenységet, mivel a politikusok szemében az alapkutatás szó egyet jelent a haszontalan kutatással, ami csak pénzkidobás – pedig jelentős felfedező kutatás előz meg minden alkalmazást, minden spin-off cég alapítást.

Katona egyébként a Wellcome Trust senior kutatói ösztöndíját is elnyerte, de az intézetünkben rajta kívül még öt ilyen van. Ez annyira egyedülálló, hogy a Wellcome Trust igazgatója kíváncsiságból el is látogatott hozzánk, mert Angliában sincs olyan intézet vagy tanszék, ahol hat senior ösztöndíjasa lenne a szervezetnek.

Hogyan szokott pihenni, agykutatás után hogyan kapcsolja ki az agyát?

Vannak hobbijaim, illetve a sport is nagyon fontos. A lelket is ki kell kapcsolni, ezt én a muzsikával érem el. Hétéves koromtól klarinétoztam, szaxofonoztam, fél életemben kórusban énekeltem, kisgyerek koromtól fogva szeretem a zenét, a komolyzenét és a dzsesszt is. Az elmúlt tíz-tizenöt évben a borkóstolás lett az egyik újabb hobbim, benne is vagyok egy-két borbíráló bizottságban, versenyeken is bírálhatok. Ez a hobbi annyiban hasonlít is az agykutatáshoz, hogy kutatás során az ember idegsejteket tipizál, és gyönyörködik a diverzitásukban – a sokszínűség pedig a borok esetében is gyönyörködtet.