Önkéntes száműzetéséből 1989-ben tért haza, részt vett a Demokrata Párt megalapításában. A liberális-technokratának tartott politikus nem utasította el sem a horvátországi, sem a boszniai háborút. Bár korábban támogatta a boszniai szerbek céljait, a daytoni béke megállapodás után visszavett nacionalista retorikájából, és a demokratikus Szerbia megalapítására koncentrált
Djindjics pártja 12 százalékot szerzett az 1993-as választásokon. Ezt követően sikertelen tárgyalásokat folytatott Miloseviccsel egy nem pártkatonákból, hanem szakértőkből álló kormány létrehozására. A tárgyalások hallatán Djindjicset régi társai azzal vádolták, hogy kész feláldozni demokratikus meggyőződését a hatalomért.
1996-ban Djindjics megalakította a Zajedno (Együtt) reform blokkot Vuk Drazskoviccsal, Milosevics akkori legerősebb ellenfelével. Az utcákon mintegy félmillió emberrel vonulva tiltakoztak Milosevics ellen. A menetek a rendőri zaklatások ellenére 88 napig tartottak. Djindjics belgrád polgármestere lett, de a Zajedno 1997 közepén felbomlott, és így a politikus elvesztette polgármesteri tisztét.
A NATO 1999-es bombázásai alatt Djindjicsnek Montenegróba kellet menekülni, mert a szerb média hazaárulónak kiáltotta ki. Belgrádba visszatérve 17 párttal alapította meg Demokratikus Ellenzék nevű koalíciót. Először Milosevics nem fogadta el a választásokon elszenvedett vereséget, de később lemondásra kényszerítették, és Djindjics lett a miniszterelnök.
Bár politikai karrierje ellentmondásosan indult, az elmúlt két évben vállalt reformjai és a háborús bűnösök kiadatása melletti kiállása egyértelműen a szerb demokratizálódás kulcsfigurájává léptették elő a meggyilkolt kormányfőt. A Nyugat elismerését leginkább akkor nyerte el, amikor a korlátozó szerb törvények és az alkotmánybíróság határozata ellenére is kiadta a háborús bűnök miatt körözött Milosevicset a hágai Nemzetközi Törvényszéknek.