Kiderült, mit művel az Alzheimer-kór kockázatát fokozó gén

Az idegsejtekben keletkező mikroszkopikus zsírcseppek okozhatják az Alzheimer-kór néven ismert, szellemi és testi leépüléssel járó betegséget – derül ki a Stanford Egyetem munkatársai által vezetett nemzetközi kutatócsapat Nature hasábjain közölt tanulmányából. A kutatók megfejtették, miért jelent fenyegetést a kór kialakulásának kockázatát emelő, korábbról ismert gén.

Az APOE4 nevű öröklött génről nem tudtuk, hogy miért okoz problémát. A friss kutatás kiderítette, hogy a zsírok sejten belüli szállítását szabályozó APOE gén változatai közül az APOE4 túl sok zsírmolekulát juttat az agy immunsejtjeiként működő úgynevezett mikroglia sejtek belsejébe. A zsír így felhalmozódva buborékok formájában robban ki, és árasztja el a környező sejteket.

Kiismerhetetlen aknamező

Az agyat támadó és mára világszerte ötvenmillió embert érintő, ismeretlen okok miatt kialakuló és gyógyíthatatlan betegséget Alois Alzheimer német pszichiáter és patológus írta le először 1906-ban. Alzheimer a betegség által érintett agyat a mikroszkóp alatt vizsgálva több jellegzetes rendellenességet is leírt: a legismertebbek ezek közül a béta-amiloid fehérjékből képződő plakkok, az összegubancolódó tau fehérjékből álló csomók, illetve az idegsejtek magjai körül felhalmozódó lipidbuborékok.

Évtizedes munka és rengeteg tudós életműve ment el a fehérjecsomók tanulmányozására és feloldására, többnyire eredménytelenül. A béta-amiloid és tau fehérjék azok, amelyek működésképtelenné teszik az idegsejteket, és ezeket tekintették fő tettesnek. A fehérjék abnormális működésének megakadályozása vagy felszámolása azonban nem vezetett világos javuláshoz. A kutatási területnek az az oldala mára 

A ritka sikertörténetek közé tartozik az amerikai gyógyszerfelügyelet által 2023-ban engedélyezett, fehérjelerakódásokat megszüntető új gyógyszer, amelynek hatásosságát és biztonságosságát azóta is vita övezi.

Az új eredmény sem azonos a végső megfejtéssel: nem minden Alzheimer-kórosnál mutathatóak ki zsírtúltengéses mikrogliák, de akiknél igen, azok mind az APOE4 gént hordozzák, amit a „feledés génjének” is neveznek, és tizenkétszeresére emeli a betegség kialakulásának kockázatát. Egy másik változat, az APOE2 ugyanakkor védelmet jelent a betegség ellen – ha a kockázatos gént ezzel sikerül egy nap felülírni, az segíthet a betegség ezen fajtájának megelőzésében.

Csurran-cseppen

A lipidcseppek zsírmolekulákból álló labdacsok, amelyek minden egészséges sejtben előfordulnak, leginkább energiaforrásként és tartalékként szolgálnak, de a fertőzések elleni küzdelemben is szerepet játszanak. Méretük a sejtbe kerülő zsírmolekulák mennyiségének megfelelően nő vagy csökken.

A kutatók az egykori Alzheimer-kóros betegek agyszövetét, fehérjéit és genetikáját tanulmányozva megállapították, hogy az APOE4 és a betegség szempontjából semleges APOE3 hordozói között jelentős különbségek figyelhetők meg. Az APOE4 esetében jóval nagyobb volt a lipidbuborékokat előállító enzim mennyisége.

A kutatók úgy vizsgálták a gének szerepét, hogy az APOE4 változatot hordozó emberek bőrsejtjeit a laboratóriumban őssejtekké, majd őssejtből idegsejtekké alakították. Amikor az ilyen sejtek által kiválasztott anyagokat folyadék formájában egészséges sejtekbe juttatták, kiderült, hogy a lipidcseppek a sejtekkel találkozva gyulladásos folyamatokat indítanak el,

a tau esetében azt is megfigyelték, ahogy a lipidek hatására betegséget okozó formát vettek fel. Az így „megtámadott” sejtek végül elpusztultak.

A felfedezés nyomán több olyan stratégia is elképzelhető, amellyel ez a rendellenesség kezelhető. Az egyik, hogy közvetlenül blokkolják az APOE4 által túltermelt enzimet. A másik lehetőség, hogy bevetik a sejt saját elhárítórendszerét, ami savval teli buborékokkal takarítja el a felesleges lipidbuborékokat. Utóbbi stratégia nagy előnye, hogy már korábban bevetették a proteinlerakódások ellen, csak lipidek támadására kell átállítani a gyógyszert.

A kutatók addig a következő lépésként azt vizsgálják, hogy milyen tanulságok vonhatók le az Alzheimer-kór ellen védő APOE2 gén működéséből.

(MedicalXpress, Singuarity Hub) 

(Borítókép:  BSIP/UIG / Getty Images)