Küszöbön az AIDS ellenszere?

A nyolcvanas években, az AIDS járvány indulása után még nem gondoltuk volna, hogy a betegség először a 20. század pestisévé, majd a 21. század egyik alapvető társadalmi, gazdasági és politikai problémájává válik, a világon 34 millió feletti HIV-fertőzöttel, és csak tavaly 1,7 millió AIDS-szel összefüggő halálesettel. Ma már csaknem harminc engedélyezett HIV-ellenes gyógyszer létezik, amelyek évtizedekkel is meghosszabbíthatják a betegek életét, de egyik sem képes teljesen kiirtani a vírust a szervezetből. Az új fertőzések megelőzése sem működik a legjobban. Bár az elmúlt évtizedben a járvány terjedése csökkenni kezdett, tavaly még mindig 2,5 millió új HIV fertőzést regisztráltak világszerte.

Lehet AIDS-mentes generáció

A múlt héten Washingtonban befejeződött XIX. Nemzetközi AIDS Konferencia előadói mégis optimistán nyilatkoztak a harminc éve pusztító járvány megszüntetésével kapcsolatban. A konferencia nyitóülésén beszédet mondó dr. Anthony S. Fauci szerint a siker a tudomány fejlődésétől és a sztéles körű közegészségügyi intézkedésektől remélhető. A National Institute of Allergy and Infectious Diseases (az amerikai Allergiás és Fertőző Betegségek Intézete) igazgatója beszédében elmondta, hogy bár komoly globális elkötelezettséget igényel, a tudományoselőrelépések segítségével megvan az esély rá, hogy az AIDS-mentes generáció valósággá váljon.

A mai HIV-ellenes gyógyszerek nemcsak a tünetmentes időszak meghosszabbításában eredményesek, hanem a fertőzés megelőzésében is szerepet játszanak azáltal, hogy csökkentik a HIV-vírus mennyiségét a vérben és a testnedvekben: kivédhetik az anyáról gyermekre való terjedést és a szexuális partner megfertőződését, emellett a magas kockázatnak kitett személyeknél csökkenthetik a megfertőződés veszélyét. Fauci szerint „a HIV/AIDS pandémia megszüntetése óriási, sokrétű feladat, de már tudjuk, hogy lehetséges. Szükséges lesz hozzá a további folyamatos alap-és klinikai kutatás, még több eljárás fejlesztése és tesztelése a HIV kezelésére és megelőzésére, és nem utolsó sorban ezeknek az eljárásoknak a sokkal szélesebb körben való alkalmazása.”

Mások pesszimistábbak, szerintük még hatalmas, akár legyőzhetetlen akadályok állhatnak a kutatók előtt a HIV elleni harcban. Ennek fő oka, hogy a nem osztódó sejtekben, úgynevezett rezervoárokban a vírus meglapulhat, ezeket a mai módszerekkel ki sem tudják mutatni, és nem hatnak rá a vírusellenes szerek.

Dr. Lisziewicz Julianna bizakodva tért haza a konferenciáról. Az AIDS-kutatás hazai úttörője, a Genetic Immunity biotechnológiai cég vezetője szerint a járvány megszüntetése sok szinten zajlik. „Szociális oldalon a Nemzetközi AIDS Társaság (International AIDS Society) két nagyobb célt fogalmazott meg. Az első, hogy a jelenlegi gyógyszerekkel teljesen meg tudjuk akadályozni a vírus anyáról gyermekre való terjedését, ezt 2015-re el tudjuk érni” – fogalmazott. „A második a kezelt betegek számát a jelenlegi nyolcmillióról kiterjeszteni 15 millióra 2015-ig.” Emellett a Nemzetközi AIDS Társaság felügyelete alatt, Françoise Barré-Sinoussi professzor vezetésével új tudományos terv is indult „gyógyítsuk meg az AIDS-et” jelszóval. (Barré-Sinoussi professzorasszony négy éve nyerte el a Nobel-díjat a HIV vírus felfedezéséért.) Lisziewicz büszke arra, hogy a projekthez tartozó bizottságnak ő is tagja, mivel cégének a klinikai vizsgálatokban már eredményes AIDS-tapaszát is bevetik ebben a harcban. Így magyar kutatók is fontos szerepet kapnak az AIDS gyógyításában. De hogyan is alakul ki a betegség?

HIV, a beépülő ügynök

A HIV-et (human immunodeficiency virus = emberi immunhiányt okozó vírus) 1981-ben azonosították, de a tudósok szerint a 20. század első felében alakult ki. Emberről emberre terjed közvetlen nyálkahártya-érintkezéssel és testfolyadékok (vér, nemi váladékok, anyatej) által, apró nyálkahártya-sérüléseken keresztül jut be a szervezetbe. Négy úton lehet megfertőződni vele: közösülés által, vérátömlesztéssel, fertőzött injekciós tű használatával, és anyáról gyerekre terjedő fertőzés útján a terhesség, szülés és szoptatás alatt. Magyarországon a másodikra szinte nulla az esély, hiszen a vérkészítményeket HIV-re is szűrik.

A fertőzést követően 1-2 hónap múlva az esetek 30 százalékában láz, nyirokcsomó-megnagyobbodás, kiütések, fáradékonyság, rossz közérzet, izomfájdalmak jelentkeznek, majd 1-2 hét után magától elmúlnak. A tünetmentes szakasz (latencia) akár évekig tarthat, ezalatt a vírus anélkül szaporodik a szervezetben, hogy erre bármi is utalna, viszont fertőz. Ezután fejlődik ki az AIDS betegség (acquired immunodeficiency syndrome = szerzett immunhiányos betegség). Az immunrendszer károsodása miatt fellépő opportunista fertőzések és daganatok okozzák a tüneteket: hasmenést, tüdőgyulladást, fogyást, gyengeséget, gombás fertőzéseket, idegrendszeri eltéréseket, különböző daganatos megbetegedéseket, végül halált.

A vírusok kisebbek a baktériumoknál, szerkezetük jóval egyszerűbb. Ezért jóval érzékenyebbek náluk, és szaporodni sem nem tudnak egyedül, csak élő, fogékony sejtek segítségével: bejuttatják a génállományukat a sejtbe, és ráveszik, hogy a normális élettevékenységei helyett az ő fehérjéiket termelje. A HIV a retrovírusok családjába tartozik, amik úgy szaporodnak, hogy belemásolják magukat az emberi génállományba, így az emberi sejtek a működésük során a vírus génállományát is lemásolják, és előállítják a vírus fehérjéit. A HIV gömb alakú, átmérője körülbelül 120 nanométer, vagyis a vörösvértest hatvanad része, két RNS (ribonukleinsav) hordozza a vírus 9 génből álló genetikai információját. A külső hártyája megegyezik az emberi sejthártyával, a felületén glikoproteinek (kis méretű, cukorból és fehérjéből álló molekulák) vannak, ezek segítségével tud a HIV emberi sejtekhez kapcsolódni. Erre a célra fehérvérsejteket választ: a segítő T-sejteket (más néven CD4+ sejtek, feladatuk a többi immunsejt aktiválása, irányítása), a falósejteket (amelyek feladata a sejtes törmelék és a kórokozók bekebelezése és megemésztése, emellett más immunsejtek stimulálása) és mikroglia sejteket (a központi idegrendszer falósejtjei).

Amikor tehát a HIV találkozik egy fehérvérsejttel, annak receptorai felismerik a vírus felületén levő glikoproteineket, összekapcsolódnak, és lehorgonyozzák vírust a sejt felszínén. Ezután a sejthártyájuk összeolvad, és a vírus belseje, vagyis az örökítőanyaga, az enzimjei és a szerkezeti fehérjéi bejutnak a sejtbe, és a sejtmagba utaznak. Közben egy enzim a vírus RNS-ből az emberiéhez hasonló, dupla szálú DNS-t készít, amit a vírus egy másik enzimje beépít az emberi génállományba. Ezután vagy nyugalmi állapotban marad, és semmi sem történik, vagy ha a fehérvérsejt aktiválódik és működni kezd, a vírust is szaporítja.

Az ördögi kör abból adódik, hogy a fehérvérsejt akkor kezd működni, amikor harcolni próbál a fertőzés ellen. Ilyenkor a DNS-ről készül egy icipicit különböző, egyszálas másolat, az RNS (ezt a folyamatot transzkripciónak nevezzük), az RNS alapján pedig fehérjék szintetizálódnak. A fertőzött sejtben a transzkripció során HIV RNS is készül, erről pedig a vírusfehérjék, egyelőre egy nagy gubancban, amit poliproteinnek neveznek. Ezek mind a sejt széléhez úsznak, a sejtmembránból kibuggyan egy új vírus, és közben meg is érik: a saját proteáz enzimje méretre vágja a fehérjéit. Az új vírus kész megfertőzni újabb fehérvérsejteket. Ezzel a módszerrel naponta 10¹⁰ vírus termelődik, amik nem egyformák, mivel a folyamat nagy hibaszázalékkal működik, sok mutáció történik. Ez a genetikai változatosság nehezíti meg az oltóanyag kifejlesztését, és ez a felelős a gyógyszerekre való rezisztencia kialakulásáért is.

Közben sok fehérvérsejt elpusztul, de ezt a szervezet akár évekig képes kompenzálni a termelés növelésével, és a betegség klinikailag tünetmentes marad. Egy idő után azonban kimerül, a segítő T-sejtek száma a kritikus határ alá csökken, és az immunrendszer összeomlik. A CD4+ sejtek száma normálisan 500-1600 mikroliterenként, 200 alatt alakul ki az AIDS tünetegyüttese. Ilyenkor olyan kórokozók támadják meg a szervezetet, amiket máskor simán leszerel (mint például a toxoplazma), ezeket nevezzük opportunista fertőzésnek. Daganatok (például a Kaposi-szarkóma) szintén csak legyengült immunrendszerű betegek szervezetében alakulnak ki.

Trükkös vírus

A mostani elveken ható gyógyszerek (lásd keretes írásunkat) nem hatnak azokra a vírusokra, amelyek nem osztódó sejtekben, úgynevezett rezervoárokban bújnak meg. Ezen kívül a HIV a gyakori mutációk segítségével ellenállóvá is válik a létező gyógyszerek ellen. Amikor lemásolja magát, mindig kicsit más lesz, ami vezethet ahhoz, hogy elveszíti a fertőzőképességét, de ahhoz is, hogy valami olyan változik meg a fent vázolt folyamatban, amire az éppen szedett gyógyszernek nincs hatása, így ellenálló (rezisztens) törzsek szaporodhatnak el.

A gyógyszerrezisztencia kialakulása ellen a vírusellenes gyógyszereket hármas kombinációban alkalmazzák, hogy minél jobban elnyomják a vírus sokszorozódását. Régen csak akkor kezdték el a kezelést, amikor a T-sejtek száma a kritikus határ alá csökkent. Később úgy gondolták, hogy minél előbb kezdik a kezelést, annál jobb, de ez számos mellékhatáshoz és a rezisztencia növekedéséhez vezetett, ezért most bonyolult irányelvek alapján döntik el, hogy mikor van szüksége kezelésre a HIV-pozitív személyeknek. Ha egyszer elkezdik a kezelést, nem lehet abbahagyni, mert mivel a gyógyszer az érzékeny törzseket gátolja jobban, az abbahagyásakor a rezisztens törzsek kerülnek túlsúlyba, tehát a vírus hirtelen elszaporodik, emellett nehezebb is lesz újra visszaszorítani.

Közel lehet a vakcina

Az utóbbi időben több, optimizmusra okot adó eredmény is napvilágra került. A „berlini páciens” néven híressé vált Timothy Brown esetében a HIV pozitivitás mellett leukémia is kialakult, aminek a kezelése során csontvelőátültetést is végeztek. Olyan donortól kapott őssejteket, akinek egy mutáció miatt a fehérvérsejtjein nem jelenik meg az a receptor (CCR5), amihez a HIV leggyakrabban kapcsolódni szokott. A férfi szervezetében a vírus 5 évvel a beavatkozás után sem mutatható ki, pedig nem kap vírusellenes gyógyszert, ezért gyógyultnak nyilvánították. Bár ez a módszer túl drága és veszélyes lenne a rutinszerű alkalmazáshoz, beindította a kutatók fantáziáját, akik más módszerekkel próbálkoznak, például az CCR5-mentes őssejtek bejuttatásával a páciensek szervezetébe.

Emellett Franciaországban olyan betegeket követnek nyomon, akiknél a fertőzés után hamar elkezdték a vírusellenes terápiát. Néhányuknál már abbahagyták a kezelést, és bár HIV-pozitívak maradtak, úgy tűnik, a betegség zajlása megállt.

Mint azt Lisziewicztől megtudtuk, a „Gyógyítsuk meg az AIDS-et” bizottság tudományos terve olyan gyógyszer vagy terápiás vakcina kifejlesztése, amellyel a betegek abbahagyhatják az antiretroviralis gyógyszerek szedését es meggyógyulnak. „Kétféle gyógyszer fejlesztésén van a hangsúly. Az egyikkel kifüstölhetjük a vírust a rezervoárokból. Ez még kezdeti állapotban van, elsősorban állatkísérletek zajlanak, illetve egy beszámoló érkezett egy Fázis I. kísérletről, amiben kicsit sikerült aktiválni a rezervoárokat. Az Észak-Karolinai Egyetem tudósainak sikerült előcsalogatni a látens vírusokat limfómaellenes gyógyszerrel hat betegnél, mások egy másik rákellenes gyógyszerrel próbálkoznak. Még minimum tíz év szükséges ahhoz, hogy ilyen gyógyszer a kezünkben lehessen” – mondta a kutatónő. A szakember szerint a másik lehetőség immunválasz létrehozása terápiás vakcina segítségével, vagyis annak elősegítése, hogy a szervezet felismerje és megölje a fertőzött sejteket a rezervoárokban. Ilyen eljárással már Fázis II. kísérletekben is sikerült igazolni a hatásosságot. „A mi fejlesztésünk is ezen az elven alapul, tapasz segítségével visszük be a szervezetbe a nanomedicinát. Reméljük, hogy ez a gyógyszer jelentős szerepet kap a HIV gyógyításában” – fogalmazott Lisziewicz.

A magyar kutató elmondta, hogy a konferencia a tudományos rész mellett nagyon fontos közösségi esemény is volt, ahol beszédet mondott többek között Bill Clinton, Elton John és Whoopi Goldberg is, az amerikai lapok pedig naponta tudósítottak róla. „Remélem, hogy ez a publicitás hasznos lesz az emberek figyelmének felkeltése és az AIDS elleni küzdelem fellendülése szempontjából” – mondta. „Sajnos mostanában az emberek úgy állnak az AIDS-hez, hogy már nem kell olyan óvatosnak lenni, mert van gyógyszer, ami meggyógyítja. Ez egyelőre egyáltalán nincs így, a mostani gyógyszerek nem gyógyítják meg a HIV-fertőzést, mellékhatásokkal és rezisztenciával járnak.”