Teréz
5 °C
23 °C

Néha úgy érzed, mintha két valóság létezne?

Több infó

Támogasd a független újságírást, támogasd az Indexet!

Nincs másik olyan, nagy elérésű online közéleti médiatermék, mint az Index, amely független, kiegyensúlyozott hírszolgáltatásra és a valóság minél sokoldalúbb bemutatására törekszik. Ha azt szeretnéd, hogy még sokáig veled legyünk, akkor támogass minket!

Milyen rendszerességgel szeretnél támogatni minket?

Mekkora összeget tudsz erre szánni?

Mekkora összeget tudsz erre szánni?

Magyar áttörés az epigenetikában

2012.11.29. 11:36
Két francia, egy ausztrál és egy debreceni labor együttműködésében olyan felfedezés született, amely alapjaiban változtathatja meg a géntechnológiát. Székvölgyi Lóránt, a Debreceni Egyetem kutatója és külföldi kollégái rájöttek, miért pont ott törik el a DNS, ahol, ráadásul irányítani is tudják a törés helyét. Eredményeik alapján gyógyszer fejleszthető például meddőség ellen, és új lendületet adhatnak a rákkutatásnak is. A tanulmányt a rangos tudományos folyóirat, a Science közölte.

A biológiai információ átadását egyik generációtól az azt követő generációnak az örökítőanyag teszi lehetővé. A prokarióták és eukarióták, így az ember genetikai információját (genom) is hordozó vegyület a DNS (dezoxiribonukleinsav). A DNS jól ismert, kettős spirál alakja lehetővé teszi az információ majdnem tökéletes tárolását, megkettőződését és átadását. A DNS kémiai szerkezete magában rejti az evolúcióban fontos szerkezetváltozás lehetőségét is.

A sejtekben található DNS fehérjék segítségével a kromoszóma nevű makromolekulába rendeződik. Ezek a kromoszómák tartalmazzák az egyes szervezetek genetikai információinak nagy részét. A kromoszómák száma fajonként nagyon eltérő lehet, az emberben és a nyúlban például 46 darab (23 pár), a csimpánzban 48, míg a muslicában 8, egy boglárkafajban pedig közel 380 van.

Eltörik

A kromoszómák a sejtek működése során időről időre különféle sérüléseket szenvednek, ennek következtében a DNS-molekula eltörik. A spontán DNS-törések mellett akár genetikailag programozottan is megtörténhet ez a jelenség, például az immunsejtek kialakulásakor, vagy az ivarsejtek képződésekor. A törés ahhoz kell, hogy a DNS-molekula úgynevezett rekombináción menjen keresztül.

A rekombináció a géneket tartalmazó DNS-szakaszok fizikai összekeverését jelenti, amely lényegében az evolúció hajtóereje, ez kell ahhoz, hogy több változat is megjelenhessen egy adott élőlényből. Magát a rekombinációt mindig egy DNS-törés indítja el.

Régóta foglalkoztatja a kutatókat, hogy miért pont ott törik el a DNS, ahol. Ennek nagyon fontos gyakorlati, akár orvosi jelentősége van: például a karcinogenezist, azaz a rák keletkezését is valamilyen DNS-törés indíthatja el. A törések és DNS-rekombinációk szabályozatlan működése vezet ahhoz az elfajzáshoz, amit a sebészek később rákként azonosítanak.

Epigenetikai tényezők

Székvölgyi Lóránt, a Debreceni Egyetem Biofizikai és Sejtbiológiai Intézetének kutatója szerint azt már jó pár éve tudjuk, hogy azokat a forró pontokat, ahol a DNS eltörik, és a rekombináció megtörténik úgynevezett epigenetikai tényezők szabályozhatják.

Mik azok az epigenetikai tényezők? „Ha a DNS egy fonál, és egy ollóval el akarom vágni bizonyos helyeken, akkor egy színes tollal rakok rá mondjuk piros jelzéseket. Amikor arról beszélünk, hogy epigenetikai tényezők határozzák meg a töréseket, akkor a piros jelzésekre gondolunk" – mondja Székvölgyi.

„A DNS-molekulát úgy kell elképzelni, mint egy nagyon hosszú fonalat. Egy sejt nagyon pici, pár mikron a térfogata, az emberi DNS pedig majdnem két méter hosszú. Valahogy bele kell zsúfolni ebbe a pici térfogatba". Ez úgy történik, hogy a DNS rátekeredik bizonyos fehérjékre, például a hisztonokra. Ezek a legfontosabb sejtmagfehérjék, amelyek önmagukban a DNS bepakolását segítik. Ezekre a hiszton fehérjékre úgynevezett hisztonmódosító enzimek jeleket írnak, ezek lesznek az epigenetikai tényezők.

A színes részek különböző hiszton fehérjék, ezekre csavarodik a szürkével jelölt DNS - ez a szerkezet a nukleoszóma
A színes részek különböző hiszton fehérjék, ezekre csavarodik a szürkével jelölt DNS - ez a szerkezet a nukleoszóma
Fotó: Wikimedia Commons

Székvölgyi szerint körülbelül tíz éve tudjuk, hogy ahol a DNS eltörik, ott van egy epigenetikus jelzés. Ez az eredmény azonban eddig csak statisztikai alapon jött ki, az ok-okozati összefüggést senki nem tudta bizonyítani. Ezt az összefüggést tudta igazolni a Science-ben megjelent, a magyar kutató által megosztott első szerzőként publikált, The COMPASS Subunit Spp1 Links Histone Methylation to Initiation of Meiotic Recombination című tanulmány.

Irányított génterápia

A kutatók kísérletükben géntechnológiai úton egy fúziós fehérjét hoztak létre (GBD-Set1), amelyet odairányítottak a DNS-hez, eddig egyedülálló módon, pontosan egy bizonyos régióba. A kutatás fenti eredményén kívül ez a másik hatalmas előrelépés. Az irányított megoldás azért lényeges, mert például a génterápiában, növénynemesítésben nagyon fontos, hogy a kutatók oda vigyenek be egy transzgént (olyan gént amelyet egyik élőlényből a másikba visznek), ahova akarnak.

„Jelenleg a génterápia úgy működik, mint amikor sörétes puskával rálőnénk valakire, gyakorlatilag nem is tudjuk, hogy hova mennek a lövedékek. Az általunk kifejlesztett módszerrel irányítani tudjuk a fehérjéket” – mondta a kutató. A kísérletben használt, irányított fúziós fehérje önmagában rekombinációt tudott kiváltani, a tanulmány szerzői ezzel bizonyították, hogy az epigenetikai jel, konkrétan a H3-as hiszton négyes oldalláncának trimetilazációja (H3K4me3) nemcsak egy statisztikai összefüggés.

Balra a DNS, utána a fenti képen már látott nukleoszóma, mely fehérjék segítségével további térbeli szerkezetekbe  rendeződve végül kiadja a jobb oldalon látható kromoszómát. Kattintásra nagyobb lesz.
Balra a DNS, utána a fenti képen már látott nukleoszóma, mely fehérjék segítségével további térbeli szerkezetekbe rendeződve végül kiadja a jobb oldalon látható kromoszómát. Kattintásra nagyobb lesz.
Fotó: Wikimedia Commons

Váratlan felfedezés

Amellett, hogy a kutatók bebizonyították az ok-okozati összefüggést a jel és a rekombináció között, volt egy nagyon váratlan felfedezésük is. A rekombincáió eléréséhez a DNS-hez odavitt hisztonmódosító enzim nem önmagában működik a sejtben, hanem egy COMPASS (Complex Associated with Set1) nevű nagy fehérjekomplex része. A COMPASS-nak van egy alegysége, az Spp1 nevű fehérje. „Kiderült, hogy nem is a hisztonmódosító enzim a fontos, ahogy ezt korábban gondoltuk, hanem az Spp1 nevű alegység” – mondja Székvölgyi.

A kutatók a kromatinhoz (a kromoszóma anyaga) irányították az Spp1 fehérjét, és azt találták, a GBD-Spp1 fúziós fehérje minden körülmények között rekombinációt okoz, amely ekkor már teljesen független az epigenetikai jelöléstől és a hisztonmódosító enzimtől is, amely a jelet a kromatinra írja. Az derült ki, hogy közvetlenül nem is a hisztonmódítás, vagy a hisztonmódosító enzim a fontos, hanem az egész COMPASS fehérjekomplexnek egy alegysége, az Spp1 játszik kulcsszerepet.

A kísérleteket ugyan az életsztőmodell-rendszerben végezték a kutatók, eredményeiknek azonban nagyon fontos humán vonatkozásai vannak, mert az Spp1 génnek megvan az emberi megfelelője is. Nagyon valószínű, hogy most olyan kutatások indulnak el, amelyek kifejezetten a humán változatot, a Cfp1-et (CXXC finger protein 1) fogják vizsgálni.

Az, hogy a Cfp1 fehérje ugyanúgy viselkedik az emberi testben, mint az Spp1 az élesztőben, persze még nem bizonyított, a kutató szerint azonban nagy valószínűséggel ugyanolyan szerepet játszik. A tanulmány eredményei nyomán valószínűleg számos, emlősökkel foglalkozó epigenetikai laborban megpróbálják majd reprodukálni az eredményeket.

Rákkutatás és meddőség

Orvosi jelentőségű is lehet a kutatás eredménye: az irányított rekombináció szerepet játszhat a humán meddőség kezelésében is. A DNS-törések nagy mennyiségben keletkeznek az ivarsejtek létrejöttekor, mind a női, mind a hímivarsejtek képzése során. Bizonyos meddő páciensekben éppen az a probléma, hogy azok a gének hibásak, amelyek a törésekben vesznek részt. Egyelőre elmélet, de nem elképzelhetetlen az, hogy ha kutatók géntechnológiai úton, transzgenetikusan be tudnak vinni töréseket az ősivarsejtek DNS-ébe, a meddő páciensek újra egészségesek lehetnek.

Az eredményeknek szerepe lehet a rákkutatásban is. Közismert, hogy a rosszindulatú daganatok kialakulásának hátterében a rekombináció fehérjéinek hibás működése áll. Mivel a rekombináció epigenetikai szabályozás alatt is áll, különösen jelentősek lehet azok a manapság használatos epigenetikai gyógyszerek, amelyekkel próbálják ki- vagy bekapcsolni a rák kialakulását okozó, inaktiválódott vagy kórosan túlműködő géneket.

Ezeket a gyógyszereket általában a daganatos vagy a rákra hajlamosító betegségek kemoterápiás koktéljába adagolják. Ezek a drogok az epigenetikai jeleket befolyásolják: odaírják, vagy törlik azokat. „A mai legmodernebb rákteória szerint a rák nem is genetikai betegség, hanem epigenetikai. Ez azt jelenti, hogy az elindító lépés nem egy génmutáció, hanem egy epimutáció, egy epigenetikai jel hibás törlődése, vagy odaíródása a DNS-re” – fogalmaz a kutató.

A legtöbb rosszindulatú sejtosztódási folyamatban kulcsszerepet játszanak a kontrollálatlan DNS törés-rekombináció ciklusok, amely eredményeként elfajzik a sejt, amit a sebész a végül daganatként azonosít. Itt is kulcskérdés annak megértése, miért ott törnek el a kromoszómák, ahol eltörnek: ha mélyebben megértjük a rekombináció molekuláris összetevőit, akkor talán befolyásolhatjuk azokat gyógyszerekkel vagy akár géntechnológiai eljárásokkal.